【摘 要】
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背景不同代EGFR-TKI的出现彻底改变了EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗模式,但新的难题随之出现:临床上究竟该如何选择适宜的序贯治疗方案,以期实现患者总生存时间及无化疗生存时间的延长?为了回答这一问题,我们分别对不同EGFR-TKI序贯方案的长生存数据、获得性T790M出现的时间、肿瘤基因谱变化特点、患者耐药机制以及克服耐药方面进行了探索。目的探索EGFR突变晚期NSCLC患者最佳靶向治疗序
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背景不同代EGFR-TKI的出现彻底改变了EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗模式,但新的难题随之出现:临床上究竟该如何选择适宜的序贯治疗方案,以期实现患者总生存时间及无化疗生存时间的延长?为了回答这一问题,我们分别对不同EGFR-TKI序贯方案的长生存数据、获得性T790M出现的时间、肿瘤基因谱变化特点、患者耐药机制以及克服耐药方面进行了探索。目的探索EGFR突变晚期NSCLC患者最佳靶向治疗序贯方案及适宜人群;预测一线接受第一、二代EGFR-TKI治疗后获得性T790M的出现;探索序贯方案耐药机制及克服耐药的策略。方法回顾性收集本中心2010年1月到2020年5月所有一线接受了 EGFR-TKIs治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者,共431例。将具有T790M阳性突变并在后续使用了奥希替尼的患者根据一线使用的EGFR-TKIs类别分为1+3组（136例）和2+3组（39例）,将一线使用奥希替尼的患者命名为3+X组（43例）,并进行三组之间的生存分析,随访截止时间为2021年2月20日,总体中位随访时间为48.7个月,数据总体成熟度为60.3%（1+X为75.0%,2+X为46.9%,3+X为32.6%）。收集各组一线及奥希替尼治疗前后的配对标本,进行基因检测,对比三组之间基因谱差异,并计算一线使用第一、二代EGFR-TKI后T790M出现的中位时间;收集EGFR突变晚期NSCLC患者肿瘤标本,进行类器官模型培养和药敏实验。结果1、一线使用第一代、第二代EGFR-TKI患者的中位OS与FLAURA-China队列中奥希替尼相比,无明显差异,分别为33.6个月vs 33.3个月vs 33.1个月。但一、二代耐药后序贯使用奥希替尼的患者,中位OS显著延长,分别为45.2个月和37.7个月;2、基线存在19DEL或L858R突变,且未共存RB1、CTNNB1、PIK3CA基因突变及MYC扩增的患者,耐药后获得T790M突变可能性较大,其中,T790M出现的中位时间为16.2个月。3、与3+X相比,1+3、2+3方案耐药后耐药机制明确患者占比较大,为37.5%vs 90.4%vs 76.9%;类器官药敏结果与患者的耐药机制及临床疗效具有良好一致性,可用于个性化方案制定,克服耐药。结论1、一线使用第一、二代EGFR-TKI总体生存无差异,但耐药后出现T790M突变并序贯使用第三代EGFR-TKI可显著延长患者总体生存期;2、序贯方案适宜人群可能为基线存在19DEL或L858R突变,且未共存RB1、CTNNB1、PIK3CA基因突变及MYC扩增的患者,T790M出现的中位时间为16.2个月。但对于适宜人群的准确划分及T790M出现与否的准确预测仍需更多探索;3、利用体外培养类器官技术,根据患者耐药后基因谱进行临床用药前的药敏试验,为实现患者个体化治疗的有效途径。
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