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目的:非小细胞肺癌占肺癌总患者的80%,其病理形成过程错综复杂,具有增殖周期短、转移活性强和致死率高等特点,九成的非小细胞肺癌患者在确诊前已经发生转移,从而错过了手术切除和化疗的最佳时期,最终死于大面积放化疗带来的副反应和肿瘤大面积转移引起的并发症。研究表明,肺癌细胞不但能够发生转移,更易在缺氧条件下自身变异形成拟态血管,以供给肿瘤所需的营养成分从而加快肿瘤组织生长。分化程度越低的肺癌细胞越易形成拟态血管,形成血管的肿瘤对普通化疗较不敏感,更是引起化疗效果不明显或预后不良甚至治疗后复发的关键因素。因此,本课题通过薄膜水化法建立一种多功能紫杉醇靶向聚合胶束,以此诱导肺癌细胞凋亡,并在抑制其转移活性的同时破坏拟态血管,从而实现对非小细胞肺癌临床化疗效果的提升。方法:将靶向分子地喹氯铵修饰在胶束表面,建立多功能紫杉醇靶向聚合胶束,并采用星点设计-响应面法,优化出最佳制备工艺。通过MALDI-TOF-MS对合成产物DSPE-PEG2000-DQA进行验证。并对最优处方的多功能紫杉醇靶向聚合胶束的形态、粒径、PDI、包封率、体外释放和稳定性等理化性质进行考察,同时确立了紫杉醇与和厚朴酚的体外含量测定方法,并进行了方法学考察。通过流式细胞仪和倒置共聚焦显微镜考察多功能紫杉醇靶向聚合胶束在LLT细胞内的细胞摄取效果和靶向性。SRB染色法考察多功能紫杉醇靶向聚合胶束对LLT细胞的杀伤作用,并通过考察Caspase凋亡蛋白酶含量和凋亡试剂盒实验研究其细胞毒性的相关机制。通过LLT细胞建立体外肺癌粘附模型、拟态血管模型、划痕修复模型和侵袭模型,评价多功能紫杉醇靶向聚合胶束的抑制肿瘤转移能力,并通过检测相关蛋白表达以深入研究相关机制。采用多光谱活体成像系统研究多功能紫杉醇靶向聚合胶束在荷瘤小鼠的体内分布情况,并对其进行药效学评价以考察胶束的抗肿瘤效果,小鼠体重变化率和血常规检验考察胶束的安全性。结果:1.星点设计-响应面法优化出多功能紫杉醇靶向聚合胶束的最佳制备工艺,最优处方为水化温度25℃,Soluplus/紫杉醇=150:1（质量比）,Soluplus/TPGS1000=8:1（质量比）。其中,紫杉醇与和厚朴酚包封率的综合评分为96.11%。2.构建的多功能紫杉醇靶向聚合胶束球体光滑,结构规整,粒子之间无明显差异,平均粒径为91.22±2.19 nm,PDI为0.17±0.01。多功能紫杉醇靶向聚合胶束中紫杉醇的包封率为90.27±2.88%,和厚朴酚包封率为92.75±2.62%,含量测定方法准确性良好。48h时紫杉醇释放率为16.10±1.83%,和厚朴酚释放率为15.83±2.46%,且4℃下储存60天后稳定性及包封率良好,无明显渗漏。3.多功能紫杉醇靶向聚合胶束可以显著提升化疗药物的靶向性和细胞摄取。4.多功能紫杉醇靶向聚合胶束的IC50为0.16±0.07μM,对LLT细胞具有显著杀伤作用,其诱导凋亡作用与Caspase 3和Caspase 9凋亡蛋白酶的激活有关。5.多功能紫杉醇靶向聚合胶束显著降低LLT细胞与基质的粘附力,并有效抑制癌细胞的划痕修复能力、侵袭转移能力和破坏拟态血管。其作用机制与显著降低相关蛋白FAK、PI3K、MMP-2和MMP-9的表达活性有关。6.活体成像结果显示多功能紫杉醇靶向聚合胶束能有效积累于荷瘤小鼠肿瘤部位,能够显著延长荷瘤小鼠生存时间并有效抑制肿瘤体积,血常规显示小鼠血液成分均在合理范围内,体重变化正常。结论:本课题通过星点设计-响应面法优化出的最佳制备工艺,采用薄膜水化法构建的多功能紫杉醇靶向聚合胶束形态规整,粒径极小,粒径分布集中,包封率及体外释放等理化性质良好,储存稳定,且聚合胶束具有优良的细胞摄取和靶向性。聚合胶束对LLT细胞有显著的细胞毒作用,其作用机制与激活凋亡蛋白酶的表达有关。聚合胶束对LLT细胞的基质粘附、划痕修复、侵袭转移以及拟态血管具有明显的抑制作用,其机理与激活转移相关蛋白的表达有关。在荷瘤小鼠体内,多功能紫杉醇靶向聚合胶束表现出强大的靶向性,有效积累于肿瘤部位,可以显著抑制肿瘤体积以及延长小鼠生存时间,并且具有良好的安全性。