【摘 要】
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近年来,癌症发病率逐年增加,并且有逐渐年轻化的趋势,据世卫组织预测,到2030年,全球癌症死亡人数将达1200万。但是癌症的传统治疗手段——化疗,存在一系列的缺陷,例如没有选择性,对正常组织的毒副作用比较大,长期使用容易产生耐药性,药效降低等。目前,一种新型的给药方式——纳米给药系统,正在蓬勃发展,其独特的理化性质,以及肿瘤组织独特的滞留效应（Enhanced Permeability and R
【基金项目】
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国家自然科学基金； 河南省高校科技创新人才； 河南省科技厅项目； 河南大学“特聘教授”人才计划；
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近年来,癌症发病率逐年增加,并且有逐渐年轻化的趋势,据世卫组织预测,到2030年,全球癌症死亡人数将达1200万。但是癌症的传统治疗手段——化疗,存在一系列的缺陷,例如没有选择性,对正常组织的毒副作用比较大,长期使用容易产生耐药性,药效降低等。目前,一种新型的给药方式——纳米给药系统,正在蓬勃发展,其独特的理化性质,以及肿瘤组织独特的滞留效应（Enhanced Permeability and Retention Effect,EPR效应）,使抗癌药物更倾向于聚集在肿瘤组织,这为癌症治疗提供了新思路。近年来,半导体量子点（Quantum Dots,QDs）,由于具有独特的光学性质,在生物医学领域引起了科学家的极大关注,使其广泛的应用于生物成像、诊断、单分子探针和药物输送等许多领域。本论文我们用传统的有机合成法,合成了荧光量子产率高且稳定性好的CdSe/ZnS QDs,然后利用水溶性大分子聚乙烯亚胺（Ethylene Imine Polymer,PEI,10 k Da）对QDs进行修饰,得到荧光几乎没有损失的水溶性QDs,并用3,3’-二硫代二丙酸（3,3’-Dithiodipropionic Acid,SS-COOH）对转水后的CdSe/ZnS@PEI QDs进行表面修饰,得到CdSe/ZnS@PEI-SS-COOH,然后进行以下研究:1、在CdSe/ZnS@PEI-SS-COOH上负载抗肿瘤药物吉西他滨（Gemcitabine,GEM）,GEM通过酯键与CdSe/ZnS@PEI-SS-COOH进行共价连接,合成载药体系CdSe/ZnS@PEI-SS-COOH-GEM。通过紫外（UV-Visible Absorption Spectroscopy,UV-vis）,荧光（Fluorescence Spectroscopy,FL）,透射电子显微镜（Transmission Electron Microscope,TEM）,Zeta电位分析仪等表征手段,证明成功合成纳米载药体系CdSe/ZnS@PEI-SSCOOH-GEM。细胞毒性实验结果表明,我们合成的纳米载药体系可以抑制多种肿瘤细胞的生长,而对正常的细胞毒性较小,因此具有细胞选择性。细胞凋亡、自噬、线粒体膜电位（Mitochondrial Membrane Potential,MMP）等流式实验结果表明,纳米载药体系CdSe/ZnS@PEI-SS-COOH-GEM抑制癌细胞增殖,是通过诱导肿瘤细胞发生自噬和凋亡,降低细胞MMP而实现的。激光共聚焦实验结果表明纳米载药体系可以大量的进入肿瘤细胞,且具有较强的荧光。免疫印迹实验结果表明,纳米载药体系CdSe/ZnS@PEI-SSCOOH-GEM发挥抗肿瘤作用的分子机制通过上调自噬相关蛋白LC-3的表达,以及上调凋亡相关蛋白Bak、Cleaved PARP-1表达,下调PARP-1、Caspase 3的表达,从而发挥抗肿瘤作用。2、CdSe/ZnS@PEI-SS-COOH通过共价键连接的方式,负载阿霉素(（Doxorubicin,DOX）,然后把细胞穿透肽TAT（YGRKKRRQRRR）修饰在CdSe/ZnS@PEI-SS-COOHDOX上,合成出纳米载药体系CdSe/ZnS@PEI-SS-COOH-DOX-TAT,通过UV-vis、FL、TEM等仪器进行表征,证明纳米载药体系CdSe/ZnS@PEI-SS-COOH-DOX-TAT的成功合成。细胞毒性实验结果表明,纳米载药体系对正常细胞几乎无毒副作用,但对肿瘤细胞毒性较大,具有选择性的杀伤肿瘤细胞。通过激光共聚焦显微镜观察细胞对纳米载药体系的摄取情况,发现细胞对纳米载药体系的摄取成浓度依赖性,并且发现纳米载药体系定位在细胞的溶酶体内。通过分析纳米载药体系对细胞凋亡、自噬、MMP、细胞内活性氧（Reactive Oxygen Species,ROS）的流式实验结果,发现纳米载药体系可以诱导细胞凋亡,增强细胞自噬,降低细胞的MMP,增加细胞内的ROS含量。免疫印迹结果表明纳米载药体系CdSe/ZnS@PEI-SS-COOH-DOX-TAT是通过上调P53和LC-3的表达,下调PARP-1、Caspase 3、Caspase 8来发挥抗肿瘤作用。
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