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炎症性肠病(IBD)是一种病因尚不明确的慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。主要由于肠道免疫系统对肠道微生物的异常免疫反应所导致。由肠上皮构成的屏障起到保护上皮免受微生物以及其他因子的伤害作用，肠上皮的稳态在维持肠上皮屏障中发挥着重要的作用。真核细胞中，大部分的分泌蛋白及跨膜蛋白都需要在内质网中折叠、加工、包装成熟，然后转运到目的地。当内质网的蛋白折叠能力不能满足内质网内待折叠蛋白的需求时，细胞会处于一种内质网应激(ER stress)的状态，会激活由IRE1、PERK和ATF6这三个内质网应激传感蛋白分别介导的信号通路去缓解内质网应激。作为ER stress的核心调节因子，IRE1α在解决细胞内质网应激，维持细胞稳态中发挥着重要的作用，对保护肠上皮细胞可能十分必要。ER stress与IBD有着密切的联系，但是IRE1α在IBD中的作用却不得而知。我们的研究工作表明在小鼠肠上皮特异性敲除IRE1α后能够引起小鼠自发性结肠炎。IRE1α在肠上皮缺失之后导致结肠炎症，肠上皮炎症因子表达量显著上升。IRE1α敲除后肠上皮细胞凋亡增加，杯状细胞明显减少，肠通透性增加等，表明IRE1α敲除之后引起肠粘膜屏障受损。 我们还发现IRE1α敲除后使得小鼠对DSS诱导的肠炎的敏感性显著增加。机制研究发现IRE1α在肠上皮敲除之后，引起肠上皮细胞持续的内质网应激，激活PERK通路以及下游促凋亡基因CHOP表达的上升，从而引起肠上皮细胞的凋亡。在细胞水平通过抑制IRE1α发现细胞更易凋亡，并且对细菌分泌的内毒素——脂多糖(LPS)诱导的肠上皮细胞的凋亡更加敏感。与此同时我们发现IRE1α敲除同样可以导致自发小肠炎，主要表现为小肠上皮细胞凋亡的增加以及潘氏细胞的缺失。这些结果表明IRE1α在维持肠上皮的完整性及肠道的稳态有着十分重要的作用，提示IRE1α可能为治疗炎症性肠病提供新的潜在靶标。