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背景我国是高血压大国,慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)是高血压最常见的并发症之一,两者互为因果,相互促进;高尿酸血症不仅与痛风密切相关,而且是高血压、慢性肾脏疾病及心脑血管疾病的主要危险因素。我国当前高血压、慢性肾脏疾病及高尿酸血症患者分别达到约3亿、1.2亿和1.7亿。因而,从我国人群特征出发,进一步寻求安全、有效地降低我国高血压患者慢性肾脏疾病及高尿酸血症的新的治疗策略,具有重大的临床和公共卫生价值。由于叶酸摄入不足,我国约75%高血压人群合并有血同型半胱氨酸水平升高(≥10μmol/L);这是我国高血压人群的主要临床特征之一。既往研究提示,同型半胱氨酸水平升高与高尿酸血症、蛋白尿和肾功能下降密切相关;叶酸治疗不仅可以降低同型半胱氨酸水平,同时具有抗氧化、保护内皮细胞功能和抑制黄嘌呤氧化酶等作用,从而可能具有降低血尿酸水平、减少蛋白尿和保护肾功能的效应。但上述假设尚未在临床研究中得以证实。本课题通过系列随机、对照临床研究及其相关分析探讨叶酸治疗对高血压患者血清尿酸水平、新发蛋白尿及蛋白尿相关死亡风险的影响。方法本课题主要基于中国脑卒中一级预防研究(CSPPT)。CSPPT是一项随机、双盲、对照临床研究,从2008年5月至2013年8月在中国江苏和安徽的32个临床研究中心进行,共入组20,702例45-75岁基线无心脑血管病史的高血压受试者。分为三部分阐述。第一部分:探讨叶酸治疗对高血压患者尿酸水平的影响。15,364例基线尿酸数据完整且未服降尿酸药物的CSPPT受试者被随机分配至每天服用依那普利10 mg(依那普利组,n=7,679)或依那普利10mg+叶酸0.8 mg(依叶组,n=7,685)。主要终点是血清尿酸的改变,定义为出组血清尿酸水平-基线血清尿酸水平。次要终点包括:(1)高尿酸血症的控制;(2)新发高尿酸血症。第二部分:探讨叶酸治疗对高血压患者新发蛋白尿的影响。13,071例基线无蛋白尿的CSPPT受试者被随机分配至每天服用依那普利10 mg(依那普利组,n=6,560)或依那普利10mg+叶酸0.8mg(依叶组,n=6,511)。主要终点是新发蛋白尿,定义为出组定性蛋白尿≥1+。次要终点包括:(1)新发蛋白尿和全因死亡的复合终点;(2)eGFR年下降率。第三部分:探讨叶酸治疗对基线蛋白尿及低肾小球滤过率(eGFR)相关死亡风险的影响。19,349例基线eGFR和蛋白尿数据完整的CSPPT受试者被随机分配至每天服用依那普利10 mg(依那普利组,n=9,675)或依那普利10 mg+叶酸0.8 mg(依叶组,n=9,674)。将基线eGFR水平分为<60,60-89和≥90 ml/min/1.73m2三组;基线蛋白尿分为蛋白尿阴性、轻度蛋白尿(定性蛋白尿弱阳性或1+)和重度蛋白尿(定性蛋白尿≥2+)。结果第一部分:中位随访时间4.4年后,依那普利组尿酸水平升高34.7±72.5(均数±标准差)μmol/L,依叶组升高30.7±71.8 μmol/L,两组间尿酸改变差异为-4.0μmol/L(95%可信区间[95%CI]:-6.5,-1.6,μmol/L;P=0.001)。与依那普利组相比,依叶组显著提高31%高尿酸血症的控制率(30.3vs.25.6%;优势比[OR],1.31;95%CI:1.01-1.70),降低 11%新发高尿酸血症的发生率(15.0 vs.16.3%;OR,0.89;95%CI:0.79-0.99)。在基线合并高尿酸血症的受试者(是否高尿酸血症与治疗效应的交互作用P =0.07)或合并同型半胱氨酸水平升高的受试者(同型半胱氨酸不同水平与治疗效应的交互作用P=0.02),叶酸治疗具有更强的降尿酸效应;并且,同型半胱氨酸水平的降低与尿酸水平改变呈显著负相关(P<0.001)。第二部分:依那普利组和依叶组新发蛋白尿分别有213(3.9%)和188(3.5%)例,两组间无统计学显著差异(OR:0.90;95%CI,0.74-1.11)。然而,在基线合并糖尿病的受试者中,叶酸治疗显著降低52%新发蛋白尿[依叶组vs.依那普利组,3.7%vs.7.4%;OR,0.48;95%CI:0.29-0.81;需治疗人数(Number Needed to Treat,NNT)=27;95%CI:16-78]、38%复合终点(OR,0.62;95%CI:0.42-0.92)风险,和55%eGFR年下降率(每年0.5%vs.1.1%,P=0.002)。然而,在基线不合并糖尿病的受试者中,叶酸治疗对主要和次要终点均无明显作用。第三部分:在依那普利组,伴低eGFR的受试者死亡风险增加93%(<60vs.≥90 ml/min/1.73m2,13.0 vs.2.2%;HR,1.93;95%CI:1.19-3.12),伴重度蛋白尿的受试者死亡风险增加2.3倍(与蛋白尿阴性者相比,10.8 vs.2.7%;风险比[HR],3.30;95%CI:2.10-5.18)。然而,伴重度蛋白尿的受试者其死亡风险通过叶酸治疗后显著降低51%(依叶组vs.依那普利组,6.4%vs.10.48%;HR,0.49;95%CI:0.26-0.94),而在蛋白尿阴性或伴轻度蛋白尿的受试者中,叶酸治疗对全因死亡无明显作用(2.8 vs.2.9%;HR,0.99;95%CI:0.84-1.17)。同时,未观察到叶酸治疗对低eGFR水平增加死亡风险存在显著影响。结论与单纯使用依那普利比较,依那普利叶酸片显著降低高血压患者血清尿酸水平;降低高血压合并糖尿病患者新发蛋白尿及肾功能下降风险;并降低重度蛋白尿患者的死亡风险。本课题为控制我国高血压人群尿酸水平、降低伴糖尿病患者糖尿病肾病发生及高蛋白尿相关死亡风险提供了全新的治疗策略。