转录因子TGIF2调控胶质瘤细胞的增殖和迁移

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背景:胶质瘤是中枢神经系统中最常见的原发性脑肿瘤,其中很大比例的胶质瘤是恶性程度最高的胶质母细胞瘤(GBM)。尽管最近在治疗方面有了进步,但GBM具有增殖快、高度异质性、浸润性强等特点,导致患者预后不佳,复发率高,5年生存率很低。因此,提高患者生存率以及治愈GBM一直是临床急需解决的难题,要求我们对GBM的发病机制和疾病进程调控机制有更深入的了解。TGIF2是一个转录因子,目前研究发现在神经发育和多种肿瘤中具有重要的调控作用。我们前期的工作表明TGIF2 mRNA在神经干细胞中高表达,可能对细胞的增殖和迁移有重要作用。基于神经干细胞和脑瘤干细胞的相似性,我们推测TGIF2可能参与GBM的发生和发展过程。目的:研究转录因子TGIF2对人胶质瘤细胞增殖、迁移、凋亡的影响。方法:(1)利用原位杂交技术检测Tgif2 mRNA在小鼠胚胎不同时间点脊髓中的表达情况。利用GSE70298数据集检测Tgif2 mRNA在小鼠胚胎不同时间点大脑皮质中表达情况。利用GSE91050数据集检测Tgif2 mRNA在小鼠胶质瘤模型中表达情况。(2)利用GSE41031数据集和GSE54660数据集检测TGIF2mRNA在人胶质瘤细胞系U87和胶质瘤干细胞以及神经干细胞表达情况。(3)利用GSE4290数据集、TCGA数据和中国人临床样本检测TGIF2 mRNA在胶质瘤组织和非癌脑组织中的表达情况。(4)利用shRNA干扰技术下调胶质瘤细胞系A172的TGIF2 mRNA水平,通过实时定量PCR技术检测干扰效率。通过CCK-8实验检测下调TGIF2 mRNA水平后胶质瘤细胞活性。(5)利用Ki67抗体免疫荧光实验检测下调TGIF2 mRNA水平后胶质瘤细胞增殖能力。(6)利用划痕实验检测下调TGIF2mRNA水平后胶质瘤细胞迁移能力。(7)利用Western blot技术检测下调TGIF2 mRNA水平后对胶质瘤细胞凋亡蛋白 Caspase-3 和 Cleaved caspase-3 表达的影响,以及对 PI3K/AKT 和 MAPK/ERK信号通路的影响。结果:(1)Tgif2 mRNA在小鼠神经干细胞/胶质瘤中高表达。(2)TGIF2 mRNA在人胶质瘤中高表达,与EGFR mRNA和SOX2 mRNA成正相关性。(3)下调TGIF2 mRNA水平显著降低胶质瘤细胞的细胞活性和增殖能力。TGIF2 mRNA水平与cyclin A2 mRNA 和 CDK2 mRNA 成正相关性。(4)下调TGIF2 mRNA水平显著降低胶质瘤细胞的迁移能力,TGIF2 mRNA水平与MMP2 mRNA和VIM mRNA成正相关性。(5)下调TGIF2mRNA水平显著增加胶质瘤细胞的凋亡。(6)下调TGIF2mRNA水平显著降低胶质瘤细胞PI3K/AKT和MAPK/ERK信号通路活性。结论:(1)TGIF2参与神经干细胞和胶质瘤的调控过程。(2)TGIF2增强胶质瘤细胞的活性和增殖能力,并抑制细胞凋亡。(3)TGIF2对胶质瘤细胞的调控作用可能是通过PI3K/AKT和MAPK/ERK信号通路来进行的。
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