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核激素受体(Nuclear hormone receptors, NHRs)是一类配体依赖性的转录因子,参与体内众多的生理过程。他们能与小分子配体结合而调节其靶基因表达。法尼酯衍生物X受体(Farnesoid X Receptor, FXR)是核激素受体超家族成员之一。FXR具有典型的NHR家族结构。目前的研究发现FXR在调控胆汁酸、脂蛋白和葡萄糖代谢、肝再生、肠道细菌生长以及肝毒素应答反应等过程中扮演重要作用。FXR被视为体内胆汁酸感应器,通过调节胆汁酸合成限速酶cholesterol 7 alpha-hydroxylase (CYP7A1)活性而调控体内胆汁酸的稳态。在肝脏中,胆固醇被代谢形成胆汁酸。最近的研究发现胆汁酸不仅可以作为生理溶剂以有利于脂溶性维生素和脂肪的吸收、转运和分布,还可以作为信号分子以激活核受体并调节胆汁酸和胆固醇代谢。胆汁酸也具有细胞毒性,当胆汁酸在体内超过正常水平时,从而引起肝损伤,引起胆汁淤积,甚至肝癌。三萜类化合物广泛存在于植物界、中草药以及人们的饮食中。到目前,人们已发现超过4000种不同三萜类化合物。甘草次酸(Glycyrrhetinic Acid, GA)和齐墩果酸(Oleanolic Acid, OA)都属于五环三萜类化合物。甘草次酸和齐墩果酸都有多重生物活性,如抗炎症、抗肿瘤、抗高血脂、护肝以及免疫调节等功效。在中国,GA和OA一直被用于治疗感染性疾病和肝炎。本文利用肝癌细胞系HepG2,观察GA和OA对FXR表达的影响并进一步研究其相互作用的机制。通过荧光报告系统,我们发现GA和OA都能特异性、剂量依赖性的降低鹅脱氧胆酸(chenodoxycholic acid, CDCA)所诱导的FXR-LBD的活性,并且这种下调FXR-LBD的作用并不是细胞毒性引起的。通过BIAcore3000系统,我们发现GA和OA都能抑制FXR-LBD蛋白与含有LXXLL基序的共激活因子SRC-3肽段结合。另外,GA和OA都能选择性地降低FXR靶基因的表达。其中,GA和OA能降低FXR靶基因BSEP和CYP7A1的表达,但GA和OA却没有影响FXR另一靶基因OSTβ的表达。同时,GA能降低CDCA所引起的SHP表达,这与GA能降低CDCA所引起的SHP启动子活性的增加相一致。但OA并不能降低CDCA所引起的SHP表达。GA和OA都能特异性的抑制FXR的活性,所以GA和OA都可视为FXR选择性的调节因子,这为揭示GA和OA用于治疗肝部疾病的机制提供了一条新的思路。