【摘 要】
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本课题参照吉非替尼的结构,设计并合成两系列共30个新型络合环多胺的喹唑啉类抗肿瘤化合物13a-o、15a-o,并对其化学结构进行表征。随后对所有化合物进行生物活性检测,在体外
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本课题参照吉非替尼的结构,设计并合成两系列共30个新型络合环多胺的喹唑啉类抗肿瘤化合物13a-o、15a-o,并对其化学结构进行表征。随后对所有化合物进行生物活性检测,在体外检测30种化合物抗两种癌细胞增殖的能力。大多数化合物对于A431和A549两种癌细胞系均表现出抗增殖活性,其中化合物13f表现出针对两种细胞的高抑制活性(IC50分别为0.9和2.35μM),此结果优于吉非替尼(IC50分别为3.49和11.08 μM)和拉帕替尼(IC50分别为0.9和2.35μM)。此后,选取在抗癌细胞增殖实验中活性较好的8种化合物,检测其抑制激酶活性的能力,所选化合物普遍表现出抑制EGFRWT的能力。其中化合物13f同时表现了针对EGFRWT和HER2的抑制性。其IC50分别为6.4 nM和2.1 nM,此结果基本与吉非替尼持平。对在细胞活性实验、激酶筛选实验中显示出较高活性的13f进行细胞凋亡检测,结果表明13f可以显著促进A549细胞凋亡。细胞毒性试验显示化合物13f的细胞毒性小于模板分子吉非替尼。在体内抑瘤率实验中,化合物13f对肺癌A549裸鼠模型有显著作用,其相对抑瘤率达到44.23%,高于吉非替尼的相对抑瘤率。本课题中我们还讨论了小分子结构和激酶之间的构效关系,并用计算机模拟了化合物13f与EGFR的活性位点之间的作用。本课题有望开发一系列针对EGFR家族的潜在的新型酪氨酸激酶抑制剂。
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