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研究背景:由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus,HBV)感染导致的慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B,CHB)是临床上最常见的传染病之一,部分可进一步发展为慢性乙型肝炎相关性肝细胞癌(Hepatitis B-related Hepatocellular Carcinoma,CHB-related HCC)。慢性乙型肝炎相关性肝细胞癌是我国常见的恶性肿瘤之一。由于疾病发生早期多无明显症状,尤其是肝细胞癌,缺乏敏感的特异性的检测手段,如何能够对该病进行早期诊断和治疗成为全世界研究的重点问题。目前研究表明以单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)为代表的易感基因和异常基因表达是慢性乙型肝炎病毒感染和慢性乙型肝炎相关性肝细胞癌的危险因素。据报道,信号转导子和转录激活子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT 3)和信号转导子和转录激活子4(signal transducer and activator of transcription 4,STAT 4)的基因多态性可能与慢性乙型肝炎病毒感染的易感性和慢性乙型肝炎相关性肝细胞癌的风险有关。由于前期研究样本量的限制和不确定的结果,我们进行了荟萃分析以阐明这种关联,以期为确定慢性乙型肝炎病毒感染和慢性乙型肝炎相关性肝细胞癌的高危人群及指导早期诊断提供依据。方法:截至2 0 1 9年2月2 0日,我们通过系统检索Medline/PubMed,EMBASE,Web of Science和Cochrane图书馆等生物数据库,全面搜集了目前已公开发表的关于STAT 3/STAT 4基因多态性与慢性乙型肝炎病毒感染易感性和慢性乙型肝炎相关性肝细胞癌风险性关系的病例对照研究。使用关键词"STAT 3","STAT 4","signal transducer and activator of transcription 3","signal transducer and activator of transcription 4","HBV","HCC","hepatocellular carcinoma","hepatitis B","polymorphism"and"SNP"。文章筛选由2名研究员独立完成,经过对所有文献的二次筛选后,确定最终符合条件的研究文献,并根据我们参照其它文献改良后的质量评估量表对入选文献进行质量评价。将文献中提取出的数据输入分析软件中进行数据分析,检验异质性,进一步行亚组和敏感性分析,探索异质性来源,绘制森林图展示各研究的效应值,检测发表偏倚。研究通过比值比(Odds Ratios,OR)和9 5%置信区间(Confidence Intervals,CIs)测得相应的关联强度。最后将数据整理后绘制成表格展示纳入研究的特征。上述统计分析均基于Review Manager 5.3软件进行。为检验分析结果的真实性,我们进行了试验序贯分析(Trial Sequential Analysis,TSA)和假阳性报告概率(False Positive Report Probability,FPRP)。结果:STAT3基因多态性的5项研究共计5 2 4 2例和2 7 1 7例对照,STAT4基因多态性的9项研究共计5 9 0 2例和7 8 6 7例对照。我们的研究表明STAT 3 rs1053004是慢性乙型肝炎病毒感染的重要危险因素(C vs.T:OR=1.17,9 5%CI:1.07-1.29,P_A=0.0007;CC+CT vs.TT:OR=1.38,9 5%CI:1.09-1.76,P_A=0.008;CC vs.CT+TT:OR=1.10,9 5%CI:0.91-1.31,P_A=0.32)。本研究未发现STAT 3 rs1053004与慢性乙型肝炎相关性肝细胞癌风险性之间存在显着关联(C vs.T:OR=1.04,9 5%CI:0.93-1.15,P_A=0.52;CC+CT vs.TT:OR=1.03,9 5%CI:0.89-1.19,P_A=0.71;CC vs.CT+TT:OR=0.98,9 5%CI:0.58-1.67,P_A=0.95)。对于STAT 3 rs2293152基因多态性,本研究表明与慢性乙型肝炎病毒感染(G vs.C:OR=1.09,9 5%CI:0.99-1.20,P_A=0.08;GG+GC vs.CC:OR=1.12,9 5%CI:0.96-1.32,P_A=0.14;GG vs.GC+CC:OR=1.12,9 5%CI:0.95-1.32,P_A=0.18)和慢性乙型肝炎相关性肝细胞癌(G vs.C,OR=1.07,9 5%CI:0.95-1.20,P_A=0.24;GG+GC vs.CC:OR=1.06,9 5%CI:0.88-1.27,P_A=0.57;GG vs.GC+CC:OR=1.14,9 5%CI:0.94-1.38,P_A=0.17)没有相关性(P>0.05)。最后,所有遗传模型的验证均显示STAT 4 rs7574865基因多态性与慢性乙型肝炎病毒感染(G vs.T:OR=1.23,9 5%CI:1.15-1.32,P_A<0.00001;GG+GT vs.TT:OR=1.38,9 5%CI:1.18-1.61,P_A<0.0001;GG vs.GT+TT:OR=1.29,9 5%CI:1.19-1.41,P_A<0.00001)和慢性乙型肝炎相关性肝细胞癌(G vs.T:OR=1.18,9 5%CI:1.07-1.31,P_A=0.001;GG+GT vs.TT:OR=1.26,9 5%CI:1.04-1.53,P_A=0.02;GG vs.GT+TT:OR=1.20,9 5%CI:1.06-1.37,P_A=0.005)密切相关。同时,上述荟萃分析结果的真实性通过试验序贯分析和假阳性报告概率分析得以证实。结论:荟萃分析显示,STAT 3 rs1053004基因多态性可能是发生慢性乙型肝炎病毒感染的风险因素,但与慢性乙型肝炎相关性肝细胞癌无相关性。慢性乙型肝炎病毒感染和慢性乙型肝炎相关性肝细胞癌均未显示与STAT 3 rs2293152基因多态性有显著相关性。本研究还表明,STAT 4 rs7574865多态性增加了慢性乙型肝炎病毒感染和慢性乙型肝炎相关性肝细胞癌的风险。关于基因多态性与慢性乙型肝炎病毒感染和慢性乙型肝炎相关性肝细胞癌的相关性有待于继续深入研究,该结论可能成为确定易感人群、早期诊断、疾病分期和预后分析的重要依据。