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阿尔茨海默氏症（AD）是一种慢性原发、进行性脑变性疾病，其标志性的病理改变为：前脑基底部胆碱能神经元的退化和丢失；细胞内高度磷酸化的微管蛋白组成的神经元纤维缠结和以β淀粉蛋白（Ap）为沉积核心的老年斑。本研究以体外培养SH—SY5Y为研究对象，探讨原小檗碱类生物碱针对以上病理特征的多靶点作用和共轭亚油酸的抗AD作用。
㈠原小檗碱类多靶点抗AD药理作用。原小檗碱类生物碱是一类异喹啉类生物碱，它们具有相同的药效基团，广泛存在于多种属植物体内，其药理作用广泛，其中抗菌、镇痛和降糖作用是临床常用的药理作用。实验材料：小檗碱、四氢黄藤素、小檗红碱、药根碱和金黄紫堇碱，均来自岩黄连的提取物。本研究检测了上述五种生物碱的多靶点抗AD效应及分子作用机制。利用RT—PCR、Western blot、ELISA等实验技术，检测了它们对体外培养SH—SY5Y细胞中淀粉样前体蛋白APP）、β—分泌酶（BACE1）、胞外可溶性淀粉样前体蛋白（sAPPα）以及乙酰胆碱酯酶（AChE）活性的影响。结果显示，各化合物处理24 h后，除了金黄紫堇碱外，其他四种化合物均能显著的抑制BACE1蛋白的表达（P<0.01）；五种化合物都可使sAPPα的分泌显著增加（P<0.05）；此外，除了药根碱外其余四种化合物均对该细胞的AChE的活性具有显著的抑制作用（P<0.05）。提示原小檗碱类生物碱具有多靶点预防和治疗AD作用。从供试生物碱抑制β—分泌酶活性与结构的关系来看，预示小檗碱和药根碱有明显的优势，有望在此基础上，通过结构改造，获得更有效的先导化合物。
㈡CLA基于PPARγ对APP水解途径的影响。共轭亚油酸（ CLA）是一组天然存在于牛肉、奶酪和乳脂中多不饱和脂肪酸，具有抗肿瘤、防糖尿病等多种生理功能，但对抗AD的效应未见报道。本文旨在探讨CLA调节AD的APP水解途径及其作用机制。利用RT—PCR、Western blot、ELISA等实验技术，检测了CLA对体外培养SH—SY5Y细胞中APP，BACE1及胞外sAPPα分泌的影响。结果显示，CLA能够显著降低BACE1蛋白表达（P<0.05），增加胞外具有神经营养作用的sAPPα的分泌（P<0.05）；利用siRNA技术表明抑制PPRAγ，CLA对BACE1表达的抑制随之消失，证实CLA的这一作用是通过激活核受体PPRAγ而实现的，推测CLA可作为配体激活PPRAγ，进而结合于BACE1启动子区的PPRE结构域，调控BACE1的表达。CLA药理作用及其作用机制的阐明为开发新一代防治阿尔茨海默氏症药物提供科学依据。