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目的化疗和放疗是非小细胞肺癌的主要治疗方式,其效果在很大程度上受个体放射敏感性和复发转移的限制。急需临床指标来判断病人对放疗、化疗的耐受性和敏感性,观察其预后是否良好,供临床医师及时调整治疗方案和剂量,使患者从中最大的获益。本研究基于NGS基因测序技术,探究基因层面的新型生物标志物,用于指导非小细胞肺癌患者的放疗、化疗剂量、可能发生的毒性反应和预后情况。方法选择2014-9-1至2017-12-31在山东省肿瘤防治研究研究院放疗科室就诊,新诊断为非小细胞肺癌且接受放疗和化疗的患者167例,共纳入符合入组条件且行完整NGS474基因panel检测的患者39例。所有患者均接受标准、明确的化疗、放疗和规律随访。根据RECIST 1.1版评估疾病治疗的疗效,分为CR、PR、PD、SD。放射治疗出现的毒性反应评价使用CTC-AE 5.0版评分,主要评价放射性肺炎和放射性食管炎,不良事件分级为分级1~分级5。取患者在未行任何治疗前的蜡块组织行NGS 474 panel基因检测,分析化疗、放疗疗效、发生的放疗毒性反应与基因突变的相关性。结果(1)临床特征:39例无法切除的III期NSCLC患者中,肺鳞癌(69.2%)、男性(92.3%)和吸烟者(82.1%)占比较普通肺癌人群中高。放射治疗造成的2级或以上毒性反应事件的总体发生率为35.9%(39/14),17例患者(43.6%)未出现放疗毒性反应。数据随访截止2018-7-1,中位随访时间16.2个月。到截止日期,该队列共有15人死亡,中位总生存期24.7个月。(2)放疗毒性相关SNP及体细胞突变:XRCC1中SNP(rs25487)与严重放射毒性的发生率密切相关(P=0.01),NQO1(rs1800566)、LIG4(rs1805388)和GSTT1中的纯合缺失多态性,均表现出严重放射毒性的增加趋势。logistic回归的多变量分析显示,SNP中的XRCC1(P=0.0013,OR=16.37[95%CI,2.97-90.18]、NQO1(P=0.013,OR=7.70[95%CI,1.53-38.82]和GSTT1(P=0.036,OR=7.59[95%CI,1.14-50.35])是预测放射治疗毒性的独立因素。PIK3CA和BRCA1等体细胞突变在严重放射毒性反应的患者中强烈富集。(3)预测放化疗后复发的突变:4例KEAP1突变患者的TTP、OS比KEAP1野生型患者明显更短(2.97个月vs 10.83个月,P=0.05;14.54个月vs 31.83个月,P<0.01)。7例发生ROS1错义突变的患者相较于ROS1野生型患者表现出更短的TTP和OS(4.90个月vs 11.87个月,P<0.01;19.07个月vs 31.83个月,P=0.02)。单变量分析显示CDKN2A突变型患者有显著延长的TTP和OS,而ABCB1错义突变患者TTP、OS比野生型ABCB1的患者更短。多变量分析显示,ZNF703的丢失突变可作为化、放疗后TTP降低的独立预测因子。无基因突变与OS之间有显著关联。31例患者中有3例(9.7%)患者为MSI,显示较长的TTP和OS,但MSI和MSS患者之间的临床结果没有显著差异。结论本篇研究中,我们通过将患者的基因组谱与化学治疗、放射治疗后毒性反应的分级、疾病进展情况和总体存活率相关联,确定了一组与放疗敏感性和复发关联的新型潜在标志物。我们发现参与DNA损伤后修复和氧化应激的基因的多态性与放疗毒性的易感性显著关联,如XRCC1,NQO1和GSTT1。PIK3CA、BRCA1等基因中的体细胞突变等也增加了毒性反应发展的可能。此外,KEAP1和ROS1等基因的突变可以预测化、放疗后的疾病进展和/或总体存活率。结果表明,在治疗前对可能发生突变的基因行基因检测,对化学治疗、放射治疗后潜在发生的毒性反应或耐药性在临床上具有一定的预测能力。