针对于难溶性药物,为了获得其良好的体内外相关性（In vivo and in vitro correlation,IVIVC）,pH梯度两相溶出模型是目前研究的重点,但大多仍通过蠕动泵相连小肠的不同腔室属于静态溶出,这与体内连续不断地溶解吸收过程不一致,并且对于难溶性药物中的弱碱性的药物而言会存在过高估计体内吸收的情况。基于此,本文主要对pH梯度的两相溶出模型进一步优化改善以提高其生物相关性和药物体内吸收情况的预测性:（一）动态胃肠道仿生溶出模型的构建为了更真实地模拟药物在胃肠道内的溶解吸收情况,本文基于pH梯度两相溶出模型的理念,构建一种新型模拟不同小肠腔室的溶出装置,通过流体动力学使小肠溶液可自发地流动到下一腔室,使得不同部位既彼此分离又连续统一构成一个有机整体。首先通过单因素实验分别对非诺贝特（Fenofibrate,FEN）和酮康唑（Ketoconazole,KTZ）进行模型参数（油水相体积比、流速、胃排空时间）的筛选和优化,并在最优条件下分别对这两种药物的三种剂型进行体外溶出研究,并将其体外溶出结果与体内生物利用度建立IVIVC。实验结果显示,FEN的最佳模型参数:油水相体积比为1:5,流速为1 m L/min,胃排空时间为20 min;KTZ的最佳模型参数:油水相体积比为1:5,流速为4 m L/min,胃排空时间为20 min。在最优条件下,FEN和KTZ在动态胃肠道仿生溶出模型中的体外溶出排序与体内是一样的,并且获得的A级拟合结果分别为:FEN Capsule A的R~2为0.98、Capsule B的R~2为0.95、Capsule C的R~2为0.98,均分别高于普通两相溶出对照组的R~2值（分别对应为0.96、0.93和0.97）;KTZ-乳糖的R~2为0.91,KTZ-β-CD的R~2为0.92,KTZ-MCC的R~2为0.93,也均分别高于普通pH梯度两相对照组的R~2值（0.88,0.92和0.85）。说明在体外溶出模型中提高其生物相关性可大大提高对药物体内吸收情况的预测性,对于预测难溶性药物的体内吸收具有一定的应用价值。（二）基于HP-β-CD优化pH梯度两相溶出模型为了改善弱碱性药物的体外溶出情况,维持较长时间的过饱和现象以及减缓药物的沉淀速率,避免过高估计体内情况,本文采用2-羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）作为添加剂,筛选出最佳的摩尔浓度,并在此条件下对KTZ三种不同剂型进行体外溶出研究,并将其体外溶出结果与体内生物利用度建立IVIVC。实验结果显示,加入HP-β-CD的最佳摩尔浓度为1 mmol/L,在此溶出条件下三种不同剂型在体外溶出的排序与体内吸收情况是一致的,并且获得的A级拟合结果:KTZ-乳糖的R~2为0.90,KTZ-β-CD的R~2为0.94,KTZ-MCC的R~2为0.95,均分别高于没有添加HP-β-CD的两相溶出对照组的R~2值（分别对应为0.88,0.92和0.85）。结果表明将HP-β-CD加入水相溶液可提高该两相溶出模型对弱碱性药物体内溶出情况的预测度。综上可见,本文对于pH梯度两相溶出模型的改进和优化,都能够有效地提高其对难溶性药物体内吸收情况的预测度,这对于口服固体药物制剂的早期开发具有重要的意义。