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[研究目的]研究云南地区卵巢恶性肿瘤患者乳腺癌易感基因1/2（Breast cancer susceptibility gene 1/2,BRCA1/2）胚系突变情况,为云南地区遗传性卵巢恶性肿瘤的研究及早期防治提供依据。[研究方法]按照知情同意的原则,收集2016年9月至2017年6月共327例卵巢恶性肿瘤患者外周血,分别来自昆明医科大学第三附属医院292例、临沧市人民医院19例、丽江市人民医院2例、昆明医科大学第一附属医院1 1例、红河州人民医院1例、云南省中医院4例、云南省第二人民医院3例、云南省第一人民医院2例,运用二代测序技术,进行BRCA1/2基因全部外显子区域突变检测。收集患者的相关临床信息。[研究结果]1、在327例卵巢恶性肿瘤患者中,检出BRCA1/2胚系致病/可能致病突变率为21.4%,其中BRCA1突变率为15.6%,BRCA2突变率为4.0%,BRCA1/2同时突变率为1.8%。2、在327例卵巢恶性肿瘤患者中,检出219例（67.0%）患者携带有BRCA1/2胚系良性突变,检出14例（4.3%）患者携带有BRCA1/2胚系可能良性突变,检出30例（9.2%）患者携带有BRCA1/2胚系VUS突变,检出18例（5.5%）患者携带有BRCA1/2胚系可能致病突变,检出46例（14.1%）患者携带有BRCA1/2胚系致病突变。3、本研究发现BRCA1/2同时突变6例（1.8%）,ClinVar未记载突变位点7个,致病位点为BRCA1的c.54681G>A;可能致病位点为BRCA1的c.954dupT,BRCA2 的 c.1583delA、c.28842890del;VUS 位点为 BRCA1 的 c.G1593T、c.G2345T,BRCA2的c.C1478A。ClinVar记载突变4个,致病位点为BRCA1的 c.310dupA;VUS 位点为 BRCA2 的 c.9106C>G、c.5606G>A、c.9925G>A。OC119与OC261均为BRCA1/2同时突变且位点相同。4、卵巢癌肉瘤BRCA1/2胚系致病突变2例（0.6%）,分别是OC189患者的 BRCA1 中的 c.5194-12G>A,OC232 患者的 BRCA1 中的 c.954dupT 及 BRCA2中的 c.9925G>A。5、BRCA1胚系致病突变中10号外显子比例较高,BRCA2胚系致病突变中11号外显子比例较高。6、本研究共发现BRCA1/2胚系VUS及致病突变中ClinVar数据库中记载的两次及以上突变频数的位点9个。BRCA1中的c.5114T>C、c.37703771delAG、c.2799delT 及 BRCA2 中 c.5606G>A 均发现 3 人突变。BRCA1 中的 c.5521delA、c.37563759delGTCT、c.220C>T、c.54705477delATTGGGCA 及 BRCA2 中c.31653168delTCAA 均发现 2 人突变。BRCA1 中的 c.54705477delATTGGGCA是本研究中发现与之前报道相符的中国人群热点突变。7、新发现BRCA1/2胚系在ClinVar未记载突变25个,包括3例致病突变、7例可能致病突变、15例VUS。3例致病突变中BRCA1的c.2591C>A有2例,BRCA1的c.54681G>A有1例,BRCA2的c.C3405A有1例。7例可能致病突变中 BRCA1 的 c.3101dupA、c.954dupT、c.139delT 各有 2 例,BRCA1 的c.3286dupC、c.50685074+ldupAAAACAGG 各有 1 例;BRCA2 的 c.28842890del有 2 例,BRCA2 的 c.1583delA 有 1 例。15 例 VUS,BRCA1的 c.5062G>T 有 3例,BRCA1 的 c.G2345T、c.3646T>G 各有 2 例,BRCA1 的 c.5062G>C、c.5152+25152+3insCCCT、c.4484+lG>C、c.37523753delGT、c.G748T、c.G1593T、c.G5092T、c.G2402T、c.G1593T 各有 1 例;BRCA2 中的 c.9587A>G、c.1020910214del、c.C1478A 各有 1 例。8、BRCA1胚系突变携带者发病年龄较BRCA2胚系突变携带者相对较早（50.0 岁 vs.55.8 岁,P=0.023）。9、BRCA非致病突变与BRCA致病突变的年龄构成比较（P=0.324）、分化程度（P=0.063）无显著差异;BRCA非致病突变与BRCA致病突变的病理类型比较（P=0.025）、临床分期（P=0.040）、HBOC相关性肿瘤（P=0.002）、个人肿瘤史（P=0.024）、家族肿瘤史中一级亲属及二级亲属肿瘤情况比较（P<0.001）有显著差异。10、本研究中云南少数民族共41例,哈尼族、傣族、傈僳族、藏族均未发现BRCA1/2胚系致病突变;其中6例发现BRCA1/2胚系致病/可能致病突变,其中包括ClinVar未记载突变3例,ClinVar记载突变3例。ClinVar未记载突变3 例中 BRCA1 的 c.3286dupC、c.50685074+ldupAAAACAGG 位点均为可能致病突变,仅在白族中发现;BRCA2的c.C3405A为致病突变仅在彝族中发现。ClinVar记载突变3例中BRCA1的c.134+2T>C为致病突变仅在彝族中发现,BRCA1的c.5089T>C为可能致病突变仅壮族中发现,BRCA1的c.2799delT为致病突变在回族及汉族中均有发现。11、本研究中云南省昆明市、大理白族自治州、临沧市、玉溪市、曲靖市均发现5例以上BRCA1/2胚系致病突变;迪庆藏族自治州、西双版纳傣族自治州、丽江市、怒江傈僳族自治州均未发现BRCA1/2胚系致病突变;回族及汉族中各1例发现ClinVar记载BRCA1致病突变位点c.2799delT,两者均来自云南省红河哈尼族彝族自治州。12、在其他因素不变的情况下,云南地区卵巢恶性肿瘤患者中浆液性癌患者、有个人肿瘤史和家族肿瘤史,其携带BRCA1/2胚系致病突变的风险分别是非浆液性癌、无个人肿瘤史和家族肿瘤史的3.950倍、3.744倍、2.390倍。[结论]1、在327例卵巢恶性肿瘤患者中,检出BRCA1/2胚系致病/可能致病突变率为21.4%,其中BRCA1突变率为15.6%,BRCA2突变率为4.0%,BRCA1/2同时突变率为1.8%。2、在327例卵巢恶性肿瘤患者中,检出219例（67.0%）患者携带有BRCA1/2胚系良性突变,检出14例（4.3%）患者携带有BRCA1/2胚系可能良性突变,检出30例（9.2%）患者携带有BRCA1/2胚系VUS突变,检出18例（5.5%）患者携带有BRCA1/2胚系可能致病突变,检出46例（14.1%）患者携带有BRCA1/2胚系致病突变。3、卵巢癌肉瘤BRCA1/2胚系致病突变2例（0.6%）,分别是OC189患者的 BRCA1 中的 c.5194-12G>A,OC232 患者的 BRCA1中的 c.954dupT 及BRCA2 中的 c.9925G>A。4、BRCA1胚系致病突变中10号外显子比例较高,BRCA2胚系致病突变中11号外显子比例较高。5、本研究共发现BRCA1/2胚系VUS及致病突变中ClinVar数据库中记载的两次及以上突变频数的位点9个。BRCA1中的c.5114T>C、c.37703771delAG、c.2799delT 及 BRCA2 中 c.5606G>A 均发现 3 人突变。BRCA1 中的 c.5521delA、c.3756 3759delGTCT、c.220C>T、c.54705477delATTGGGCA 及 BRCA2 中c.3165 3168delTCAA 均发现 2 人突变。BRCA1 中的 c.54705477delATTGGGCA是本研究中发现与之前报道相符的中国人群热点突变。以上位点可能是中国人群潜在的热点突变点。6、新发现BRCA1/2胚系在ClinVar未记载突变25个,包括3例致病突变、7例可能致病突变、15例VUS。3例致病突变中BRCA1的c.2591C>A有2例,BRCA1的c.54681G>A有1例,BRCA2的c.C3405A有1例。7例可能致病突变中 BRCA1 的 c.3101dupA、c.954dupT、c.139delT 各有 2 例,BRCA1的c.3286dupC、c.50685074+ldupAAAACAGG 各有 1 例;BRCA2 的 c.28842890del有 2 例,BRCA2 的 c.l583delA 有 1 例。15 例 VUS,BRCA1 的 c.5062G>T 有 3例,BRCA1 的 c.G2345T、c.3646T>G 各有 2 例,BRCA1 的 c.5062G>C、c.5152+25152+3insCCCT、c.4484+lG>C、c.37523753delGT、c.G748T、c.G1593T、c.G5092T、c.G2402T、c.G1593T 各有 1例;BRCA2 中的 c.9587A>G、c.10209 10214del、c.C1478A各有1例。这些新发现位点可能是云南地区特有突变位点。7、本研究发现,不同民族的突变位点存在差异,同一地域的不同民族存在相同的突变位点,提示BRCA1/2胚系致病突变和BRCA1/2胚系可能致病突变位点可能存在地域及民族差异。8、本研究中≤30岁年龄组中未发现BRCA1/2胚系致病突变。BRCA1胚系突变携带者发病年龄较BRCA2胚系突变携带者相对较早（50.0岁vs.55.8岁,P=0.023）;BRCA2胚系致病突变携带者卵巢癌平均发病年龄较BRCA1胚系致病突变携带者卵巢癌平均发病年龄晚5.8年。9、BRCA非致病突变与BRCA致病突变的年龄构成、分化程度无显著差异;BRCA非致病突变与BRCA致病突变的病理类型、临床分期、HBOC相关性肿瘤、个人肿瘤史、家族肿瘤史中一级亲属及二级亲属肿瘤情况比较有显著差异。10、BRCA1/2胚系致病突变为常染色体显性遗传,BRCA1/2胚系致病突变携带者终身发病风险较高,卵巢恶性肿瘤患者中浆液性癌患者、有个人肿瘤史和家族肿瘤史者携带BRCA1/2胚系致病突变风险较高,建议卵巢恶性肿瘤患者中浆液性癌患者、有个人肿瘤史和家族肿瘤史者及其家属进行BRCA1/2胚系检测,BRCA1/2胚系致病突变的家属到相关遗传咨询门诊进行癌症风险评估。