背景:智力障碍是一种严重的神经发育障碍，患者通常表现为智力发展缓慢，与同龄正常人相比明显落后并伴有一些其它行为的缺陷。该病在人群中发病率约为2-3％，其表型和基因型都有很高的遗传异质性。高通量测序技术在智力障碍患者基因筛查中已经得到广泛的应用。TTI2就是通过全外显子组测序技术明确的一个智力障碍致病基因。TTI2编码的蛋白是端粒维持蛋白2的2型连接蛋白(TTI2)，它与端粒维持蛋白2的1型连接蛋白(TTI1)和端粒维持蛋白2(TELO2)共同形成Triple T复合物，TripleT复合物中的三种蛋白互相依赖，与热休克蛋白90(Hsp90)和R2TP复合物(RUVBL1、RUVBL2、RPAP3和PIH1D1)相互作用形成一个超级复合物，这个超级复合物主要的作用是调控磷脂酰肌醇3激酶相关激酶(PIKK)的富集和相关路径的调控。目前已报道有两个TTI2错义突变与非综合征型或综合征型智力障碍相关。　　目的:鉴定一个中国综合征型智力障碍家系的致病基因，初步探讨该基因突变的致病机制，为该家系再生育指导提供必要的遗传学依据。　　方法:本研究收集到一个综合征型智力障碍家系，患者主要表现为认知功能障碍、小头畸形、易怒、行为异常和骨骼异常等。从家系图分析，该家系符合常染色体隐性或X-连锁遗传模式。我们对两个患者进行了全外显子组测序，应用一代测序对候选突变进行验证及家系共分离实验;应用实时定量PCR技术评估突变对基因表达的影响;通过GFP荧光观察对TTI2两个转录本进行细胞定位研究;分离血液中的淋巴细胞提取蛋白质，通过免疫印迹技术检测患者体内TTI2、TTI1以及TELO2三个蛋白的表达水平。　　结果:在一个中国综合征型智力障碍家系中发现TTI2的复合杂合突变[c.942_944delTCTinsCTGTGCTTCCATTCCTTCCTCCTAG(p.C314Cfs*9)和c.1100C＞T(p.P367L)]。母源遗传的复杂移码突变为一个新突变，该突变使突变型转录本编码的蛋白提前通过无义介导的mRNA降解机制而降解。父源遗传的错义突变是一个已知致病突变，该突变位于DUF2454结构域内，该突变使高度保守的脯氨酸突变成了亮氨酸，可能破坏了Triple T复合物的稳定性和功能。实时定量PCR结果显示，复杂移码突变使mRNA发生了降解，而错义突变可能引起mRNA代偿性的增加。此外，我们发现TTI2的另一转录本，该转录本在不同组织中广泛表达，且细胞质和细胞核中均有分布。免疫印迹实验显示，与正常对照相比，患者体内TTI2、TTI1以及TELO2三个蛋白表达水平均有明显降低，且与错义突变相比，复杂移码突变下降的更加明显。　　结论:以上结果表明，TTI2的复合杂合突变是导致这一家系出现综合征型智力障碍的原因。初步提示与TTI2相关的Triple T复合物下降是智力缺陷的发病机制之一。另外，我们的研究除了为TTI2突变导致智力障碍提供证据之外，也扩展了中国人群智力障碍的遗传病因。