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目的:观察SD大鼠局部脑缺血再灌注损伤后血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor, VEGF)、一氧化氮(nitric oxide, NO)、一氧化氮合酶(nitricoxide synthase, NOS)的表达情况;观察预防性应用阿托伐他汀对SD大鼠局部脑缺血再灌注损伤后VEGF、NO、NOS表达的影响;探讨预防性应用阿托伐他汀是否具有脑缺血再灌注损伤后血管内皮的保护作用及其可能的作用机制。方法:90只健康雄性SD大鼠,按随机化原理分成3组(n=30):假手术组、缺血再灌注组(简称对照组)、阿托伐他汀组,各组按脑缺血2h再灌注2h、6h、24h、48h、72h分为5个亚组(n=6)。阿托伐他汀组大鼠术前14天予阿托伐他汀混悬液(阿托伐他汀用0.9%氯化钠溶液稀释成0.5mg/ml浓度)(10mg/kg/d)行灌胃治疗,1次/天;假手术组和对照组均于术前14天胃内灌注等体积0.9%氯化钠溶液,1次/天。采用改良Longa-Zea氏线栓法制备SD大鼠右侧大脑中动脉闭塞的脑缺血再灌注模型(假手术组仅暴露右侧颈总动脉),于插线2h后拔出栓线,按不同再灌注时间点实行再灌注。参照Zea-Longa5分制评分标准进行神经功能缺损评分;2%氯化三苯四唑啉(TTC)染色并用图像分析系统测量脑梗死体积;HE染色观察脑组织病理形态;免疫组织化学方法观察VEGF的表达;采用化学比色法检测NO的含量和NOS活性。分别进行:(1)阿托伐他汀组与对照组各相同再灌注时间点VEGF、NO及NOS的比较;(2)对照组与假手术组各相同再灌注时间点VEGF、NO及NOS的比较;(3)神经功能缺损评分、脑梗死体积、VEGF、NO及NOS在对照组各再灌注时间点的动态变化的观察;(4)神经功能缺损评分、脑梗死体积、VEGF、NO及NOS在阿托伐他汀组各再灌注时间点的动态变化的观察;结果:1、神经功能缺损评分变化比较:相同再灌注时间点,对照组较假手术组神经功能缺损评分升高,差异具有显著性统计学意义(P<0.01);阿托伐他汀组与对照组比较缺血2h再灌注2h、6h神经功能缺损评分差异无统计学意义(P>0.05),再灌注24h、48h及72h阿托伐他汀组较对照组神经功能缺损评分降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。2、脑梗死体积变化比较:假手术组、对照组及阿托伐他汀组缺血对侧脑组织于缺血后各再灌注时间点均未见明显梗死灶。对照组及阿托伐他汀组缺血侧脑组织均于脑缺血再灌注后2h即出现梗死灶,随再灌注时间的延长脑梗死体积逐渐增大,两组组内各再灌注时间点比较,差异均具有统计学意义(P<0.05);相同再灌注时间点,对照组较假手术组脑梗死体积明显增大,差异具有显著性统计学意义(P<0.01);阿托伐他汀组较对照组脑梗死体积减小,其中再灌注2h,6h,两组间比较差异均无统计学意义(P>0.05),再灌注24h、48h及72h,两组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)。3、HE染色观察:假手术组脑组织层次分明,神经细胞形态结构正常;对照组缺血区域脑组织排列紊乱,神经细胞皱缩、变性,组织间水肿,可见空泡化改变;各相同再灌注时间点,阿托伐他汀组与对照组比较,缺血区变性、坏死的神经元数量减少,空泡样改变减轻,组织间水肿减轻。4、VEGF的表达的变化:VEGF免疫反应阳性细胞主要位于缺血周边区及同侧海马区,表现为胞浆呈棕黄染色。假手术组未见VEGF阳性表达;对照组和阿托伐他汀组于再灌注2h可见VEGF阳性细胞表达,在再灌注24h达高峰,随后逐渐下降,两组在相同再灌注时间点比较差异具有显著性统计学意义(P<0.01);阿托伐他汀组较对照组VEGF表达增加,其中再灌注2h、6h组间比较差异具有统计学意义(P<0.05),再灌注24h、48h及72h组间比较差异具有显著性统计学意义(P<0.01)。5、NO的含量的变化:假手术组不同时间点之间的NO含量没有明显变化,差异无统计学意义(P>0.05);除再灌注2h,对照组较假手术NO含量明显增加,其中再灌注6h,两组组间比较差异具有统计学意义(P<0.05),再灌注24h、48h及72h差异具有显著性统计学意义(P<0.01);对照组和阿托伐他汀组于再灌注6h脑组织NO含量逐渐增加,在24h达到高峰,随后即开始下降;在相同再灌注时间点,阿托伐他汀组NO的含量低于对照组,其中再灌注6h、24h、48h及72h两组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)。6、NOS的活性的变化:NOS的活性在假手术组不同时间点之间未见明显变化,差异无统计学意义(P>0.05)。再灌注6h及以后各灌注时间点,对照组较假手术NOS活性明显增强,差异具有显著性统计学意义(P<0.01);对照组和阿托伐他汀组于再灌注6h脑组织NOS活性逐渐增强,在24h达到高峰,随后逐渐下降;再灌注6h及以后各灌注时间点,阿托伐他汀组较对照组脑组织NOS活性减弱,其中再灌注6h、24h、48h及72h两组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)。结论:1.在SD大鼠局部脑缺血再灌注损伤的病理生理过程中,VEGF、NO、NOS的表达上调。2.预防性应用阿托伐他汀能上调SD大鼠局部脑缺血再灌注后VEGF的表达,降低NO的含量和NOS活性。3.预防性应用阿托伐他汀能减轻SD大鼠局部脑缺血再灌注损伤,减轻神经功能缺损症状,缩小脑梗死体积,减轻神经细胞变性、坏死及组织水肿,其神经保护作用的机制可能与其增加脑缺血再灌注损伤后VEGF的表达,降低NO的含量和NOS的活性有关。