明清新安医家诊治眩晕经验及半夏白术天麻汤治疗眩晕的数据挖掘和网络药理学研究

来源 :安徽中医药大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:sunboy0214
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目的本研究主要根据明清时期新安医家相关学术著作及医案,总结明清新安医家总体治疗眩晕的特色,通过数据挖掘技术研究明清新安医家治疗眩晕处方用药规律,以期传承新安医学及为临床治疗提供参考。基于数据挖掘技术,探讨近30年名老中医运用新安名方程国彭半夏白术天麻汤加减治疗眩晕的临证用药规律,并采用网络药理学和分子对接技术研究半夏白术天麻汤治疗眩晕的药效物质基础和分子作用机制,探究其多成分、多靶点和多途径作用机制。方法采用文献追溯法、分类整理法、纵横联系研究法等文献研究的方法对明清时期新安医家相关学术著作及医案进行整理分析,研究汪机、孙一奎、余淙、叶桂、汪文绮、程国彭、程文囿、方肇权、程有功等治疗眩晕的经验,总结归纳明清新安医家总体治疗眩晕的特色。使用IBM SPSS Modeler 18.0、SPSS Statistics 22.0、中医传承辅助系统平台(V2.5)等对明清新安医家治疗眩晕医案处方用药进行频次统计、关联规则分析、复杂网络分析、系统聚类、熵层次聚类新方及主成分因子分析。采用SPSS Statistics 22.0、IBM SPSS Modeler 18.0等对近30年名老中医运用半夏白术天麻汤加减治疗眩晕的医案症状、用药进行频次统计、主成分因子分析、系统聚类及关联规则分析。通过TCMSP、TCMID、SEA等筛选半夏白术天麻汤的有效成分及靶蛋白,通过Genecards、OMIM、Drug Bank、TTD等筛选出眩晕相关疾病的靶点,利用Venn在线软件获取共同靶点,运用Cytoscape 3.7.2软件构建“药物-疾病-靶点”网络图,使用STRING绘制蛋白互作(PPI)网络,并用Cyto NCA进行筛选,用MCODE进行PPI网络聚类。利用DAVID数据库和和R语言3.6.3中cluster Profiler包进行GO功能富集及KEGG通路分析,采用Auto Dock Vina进行配体和受体的半柔性分子对接,最后运用Py MOL、Lig Plot+、MOE软件进行三维和二维可视化分析。结果明清新安医家认为眩晕之症有内外虚实不同,实者,病理因素有痰、火、风、瘀,孙一奎、孙文胤、方广、余午亭、徐春甫、洪参岐、程国彭、汪文绮、汪昂、吴迈、汪启贤等认为尤以痰为重,常有上焦有痰、痰浊中阻、痰热上扰、肝火挟痰、风痰上扰、肝阳上亢、痰瘀互阻等;虚者多因脏腑气、血、阴、阳的不足,汪机、吴正伦、程敬通、汪宦、吴楚、吴洋、罗周彦、吴崐、方肇权、郑重光等尤为重视气血不足致眩,气虚包括中气(脾胃之气)虚、元气虚、肾间动气不足等,血虚包括肝血虚、营血虚等,孙一奎、程国彭、汪文绮、罗周彦、汪汝麟、郑重光等重视肾阳不足致眩,阳虚包括脾阳虚、肾阳虚等。以虚为本,邪实为标,虚实可单独为患,虚实之间亦常相互影响,相互转化,形成虚实夹杂证。外风内风皆可感,叶天士、程杏轩、程有功、洪桂、王仲奇等认为以阴虚阳亢动风为主,阴虚包括肝阴虚、肾阴虚、心阴虚等。新安医家认为眩晕病位在于脑(心神),病变脏腑主要责之于肝(胆)、脾(胃)、肾,与心、肺因五行相互关系也具有一定联系。辨证治疗方面,气血不足者,擅用参芪归术培补气血;阴虚阳亢者,喜用滋水涵木和阳息风;痰浊中阻者,常用二陈化裁培土化痰;下元虚惫者,温补脾肾阳气冀其运化;坎离失交者,补养水火根基精神乃治;病关情志者,重视内观静养治疗思路。用药方面,新安医家承历代医家经典方剂,灵活运用,大胆创制新方,如改正四君子汤、改正四物汤、湿痰汤、血虚眩晕汤、气虚眩晕汤、清上丸、壮元汤、香砂六君子汤、程氏半夏白术天麻汤等,擅用药对配伍,如人参、黄芪,龟甲、牡蛎,半夏、陈皮,半夏、天麻,白芍、生地黄,珍珠母、牡蛎,苦丁茶、夏枯草等。203例明清新安医家治疗眩晕医案处方涉及239味中药,累计用药频次2120次,平均频次9次,使用频次<9次的中药137味(470次),占比为22.17%,使用频次≧9次的中药66味(1650次),占比为77.83%。中药共归18大类,主要为10类,其中补虚药、清热药、平肝息风药、解表药、利水渗湿药位居前5位。四气方面,寒性药、温性药出现和使用最为频繁;五味方面,味甘药、味苦药、味辛药运用最为频繁;归经方面,归肝经药、肺经药、脾经药、肾经药和胃经药出现最为频繁,归肝经药、肺经药和脾经药使用最为频繁。共涉及7个病位证素和12个病性证素,频次较高的病位证素为肝、脾、肾,频次较高的病性证素为痰(湿)、动风、阳亢、火(热)、阴虚。得到二项关联药物组合31组,三项关联药物组合32组,四项关联药物组合29组。核心处方组成为半夏、茯苓、陈皮、甘草、白术、人参、天麻、白芍。得到19组药物聚类组合,熵层次聚类得到治疗眩晕的15个新方,共提取出22个中药公因子。180例医案包括1673条症状记录,2527条中药记录,对应144种症状,187味中药,症状前六位是眩晕、恶心、食少、乏力、呕吐、苔白腻,中药前六位是半夏、白术、天麻、茯苓、陈皮、甘草。主成分因子分析共提取出15个症状公因子,累计贡献率为68.004%,系统聚类共得到11组中药聚类组合,关联规则得到中药之间二、三、四项关联组合32项,症状和中药之间二、三、四项关联组合28项。共筛选出半夏白术天麻汤活性成分193个化合物,整理得到330个靶点,与眩晕相关疾病有149个共同靶点。PPI网络发现STAT3、CXCL8、EGFR、VEGFA、MAPK14、EP300、MAPK3、CTNNB1、JUN、AKT1、MAPK8、CCND1等可能是关键治疗靶点,GO分析共包含2827条富集结果,其中生物过程2480条,分子功能203条,细胞组成144条。KEGG通路分析发现176个条目,涉及AGE-RAGE信号通路、流体切应力和动脉粥样硬化信号通路、内分泌抵抗信号通路等。分子对接结果显示与关键靶点对接较好的成分有豆甾醇、槲皮素、β胡萝卜素、山奈酚、天麻素、谷固醇。结论1.明清新安医家认为眩晕病因病机虚实兼有,本虚标实,虚实夹杂,实者,病理因素有痰、火、风、瘀,尤以痰为重,虚者多因脏腑气、血、阴、阳的不足,虚实可单独为患,虚实之间亦常相互影响,相互转化。2.辨证治疗方面,别具特色,新安医家承历代医家经典方剂,灵活运用,大胆创制新方,擅用药对配伍,值得我们进一步挖掘研究与传承。3.数据挖掘方法对新安医家眩晕医案处方从多个维度进行数据分析,一方面印证了理论研究的结果,一方面进一步拓展了研究的广度深度,弥补了文献理论研究的局限。4.新安程国彭半夏白术天麻汤8味药方简力宏,紧扣脾虚生痰、肝风内作、风痰上扰之病机,其临床应用范围广泛。现代名老中医运用半夏白术天麻汤所治眩晕的病因常有风痰、肝风、肝火、痰浊、脾虚、瘀血等,以本方合用可兼治肝阳上亢、痰浊上蒙、气血亏虚、瘀血阻窍等眩晕的不同证候和阶段。5.通过网络药理学的方法,推测半夏白术天麻汤通过槲皮素、山奈酚、豆甾醇、β-谷甾醇、天麻素、β-胡萝卜素等潜在药效成分协同作用于STAT3、CXCL8、EGFR、VEGFA、MAPK14、EP300、MAPK3、CTNNB1、AKT1等多个靶点,通过流体切应力和动脉粥样硬化信号通路、IL-17信号通路、TNF信号通路等信号通路参与管径调节、循环系统中的血管过程、活性氧代谢过程、氧化应激反应等发挥治疗眩晕的作用,初步揭示了半夏白术天麻汤通过多成分、多靶点、多通路协同作用的机制。
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