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非诺贝特(fenofibrate,非诺贝特),是近年来新上市的第三代以降低TG为主的氯贝丁脂类降血脂药,临床常用降血脂药物之一。非诺贝特用于治疗原发的高胆固醇血症、内源性的高甘油三酯血症、以及混杂类高脂血症。非诺贝特是生物药剂学的BCS II类药,即难溶解、易渗透,几乎不溶于水,溶出速度对体内吸收很关键。非诺贝特片剂、胶囊生物利用度低,与食物同服、餐后服用有所提高生物利用度。非诺贝特患者顺应性差、有较大的个体差异,市面上主要是用微粒化技术来改善它的其生物利用度。非诺贝特是前体药物,口服给药后,经淋巴系统转运,淋巴液中可以检测到非诺贝特,而后在人体内迅速经酯酶的代谢为非诺贝特酸从而来发挥降血脂用,血浆中仅能检测到非诺贝特酸。此产品新剂型的开发过程通过片剂、缓释胶囊、再到微粉化、纳米晶片。非诺贝特药半衰期比较长,传统观点认为没有必要再进一步缓释。然而随着药物的发展已深入,临床用药,这种观点已逐渐被打破,缓释制剂更稳定,能够减少不良反应的峰值影响,增加疗效时谷值的作用,从而实现药物的安全性和有效性。脂质体是磷脂以及两亲性物质在水中分散形成的双层或多层同心层密封成膜的微载体材料。脂质体是靶向给药系统中的第四代药物传递系统,具有无可比拟的优势。它具有缓控释的优点,在细胞相容性和组织相容性方面具有明显的优势。另一方面还能够降低药物在体内的毒性,减轻药物易引起的变态反应、免疫反应。胆盐脂质体主要于脂质体膜中加入脱氧胆酸钠而形成的,它不同于普通脂质体,因为胆盐的加入给予了脂质体高度的变形性,所以它可携带药物透过比自身尺寸小数十倍的孔隙,最初是应用于促进透皮给药。而且胆盐脂质体的双分子层膜中存在了适量的胆盐,能够进一步抵抗外来胆盐对其破坏,生理性的胆汁盐可以在胃肠道与磷脂形成混合胶束,可以增加难溶性药物非诺贝特以及脂质类物质的稳定性以及吸收。因此本课题以非诺贝特作为模型药物,以脂质体作为药物载体,用胆酸盐来进一步促进稳定性与药物的吸收。 本研究主要内容包括:⑴使用高效液相的分析方法,做了方法学验证,测定了非诺贝特胆盐脂质体中药物的含量。结合实验室条件选择透析法透析出游离药物,依据包封率计算方法,计算每一组包封率。⑵对非诺贝特脂质体以及非诺贝特胆盐脂质体进行了一系列质量检测,依据检测结果的对比来探索胆盐脂质体相对具有的优势,并且在磷脂与胆酸盐的比例上进行了一系列考察,从而探索磷脂双分子层中胆盐的最适范围。⑶经过多种制备方法的筛选,选用薄膜分散来制备非诺贝特,并且经过单因素考察,对大豆磷脂与胆固醇比例、药物磷脂比例、成膜时间、水浴温度、超声时间等因素进行考察,最终选择影响较大的磷脂与胆固醇比例、大豆磷脂与药物比、成膜时间三个因素,以及每个因素不同的五个水平,包封率、粒径、载药量作为评价指标。星点设计效应面优化对各种处方进行择优选择,最优处方为磷脂与胆固醇比5.16:1,磷脂与药物比40:1,超声时间8.32min,成膜时间1h,水化时间45min。最优处方平均包封率为50.51%,平均载药量为0.54%,平均粒径为101.50nm。⑷对非诺贝特脂质体的药剂学性质、体外质量评价、以及初步的稳定性进行了考察。非诺贝特胆盐脂质体粒子比较均匀,呈现粒球型、最优处方下非诺贝特胆盐脂质体的粒径相对更小,溶解度更高。最优处方下非诺贝特胆盐脂质体Zeta电位绝对值更高。因此非诺贝特胆盐脂质体的胶体形态更加稳定,存在较好的稳定性。制备的非诺贝特普通脂质体以及胆盐脂质体在体外的释放时间延长,显示了较好的缓释效应,更加适应病人应用非诺贝特降脂的要求。但是,非诺贝特普通脂质体以及胆盐脂质体的释放率还不及市售微粉化胶囊,市售微粉化胶90min内可以基本释放完全,释放率达较高。非诺贝特普通脂质体以及胆盐脂质体的释放率两小时内释放不足15%,24小时释放率有明显的提高,重要的是我们发现,胆盐脂质体的释放率明显较普通脂质体有所提高,进一步验证了胆盐等吸收促进剂对难溶性药物的增溶效果。但是,体外的释放与临床体内的吸收还是有很大的差距,虽然脂质体有可能通过M细胞摄取途径经淋巴吸收,却也有可能存在胞内吸收的途径,有研究表明用聚氧乙烯一叶酸修饰的脂质体的胞内吸收要多于普通脂质体。目前对于脂质体尤其是胆盐脂质体的促吸收机制尚未阐释清楚,这就促使我门进一步的研究这三种剂型在大鼠的体内释放规律。本课题对非诺贝特的胆盐脂质体稳定性也进行了研究,将脂质体置于冰箱4℃储存非诺贝特脂质体,蓝色荧光。⑸用SD大鼠作为研究对象,对市售胶囊(力平之)、非诺贝特脂质体、非诺贝特胆盐脂质体进行药代动力学研究。选用UPLC-MS测定大鼠眼眶静脉血药的浓度,使用DAS2.0版本的药动学软件来对数据处理分析。实验结果表明,灌胃给药SD大鼠相同剂量的市售胶囊(力平之),非诺贝特脂质体、非诺贝特胆盐脂质体发现非诺贝特胆盐脂质体以及普通脂质体明显有很快的吸收速率,达峰时间较胶囊时间快,血药非诺贝特酸的含量明显比时候胶囊多,因此非诺贝特胆盐脂质体较非诺贝特脂质体以及市售胶囊明显提高了非诺贝特口服生物利用度。