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目的心脏手术后脑梗塞是术后最严重的并发症之一,研究证实心脏手术患者术后脑梗塞使死亡率增加3-6倍。一些因素被认为与术后脑梗塞有关,例如高龄、女性、吸烟、动脉粥样硬化、既往脑梗塞史和其它并存疾病。因临床安全性问题而停用抑肽酶后,氨甲环酸(TXA)是目前心脏外科临床最常用的抗纤溶药物。有研究显示TXA增加术后脑梗塞的发生,但也有研究TXA并不增加冠状动脉旁路移植术患者术后脑梗塞风险。动物实验和体外研究表明氨甲环酸可以增强血栓硬度,可能增加血栓形成风险。但体内研究并未发现TXA和对照组间纤维蛋白溶解的显著差异,且缺乏体内研究评价TXA对围术期凝血功能的影响。有研究发现急性等容性血液稀释(ANH)可以改善心脏术后预后,但ANH对心脏术后脑梗塞的影响尚未明确。鉴于以上原因,目前心脏手术中应用TXA对围术期凝血功能和术后脑梗塞影响尚未明确,有待进一步研究。方法第一部分:回顾性分析2010年1月1日～2015年5月31日体外循环(CPB)下心脏手术患者1803例,性别不限,年龄18～84岁,资料收集后根据术中是否使用TXA将其分为TXA组和对照组。记录术后主要观察指标:脑梗塞的发生率;次要观察指标包括院内死亡率、癫痫、术后肾脏替代透析治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)、术后因出血二次手术率、机械通气时间、重症监护病房(intensive care unit,ICU)停留时间和住院时间。采用多变量回归分析和倾向性评分匹配法均衡处理二组间的混杂因素。第二部分:为进一步调查术后脑梗塞的危险因素,继续收集数据至2015年12月31日,共2047例成年患者纳入分析。将单因素分析中P≤0.2的术前、术中变量进入Logistic回归模型以识别术后脑梗塞的危险因素,并对危险因素进行分级评分以建立术后脑梗塞风险预测评分模型。第三部分:前瞻性、随机、双盲、对照研究,纳入2017年01月07日到2017年03月15日行体外循环下心脏瓣膜手术成年患者30例,1:1:1随机分为安慰剂对照组,低剂量组和高剂量TXA组,比较三组对凝血功能的影响。记录全身麻醉后TXA使用前(T1)、TXA负荷剂量使用后5分钟(T2)、CPB开始后5分钟(T3)、CPB结束前5分钟(T4)和鱼精蛋白中和后5分钟(T5)等5个时间点的凝血酶原片段1+2(F1 + 2)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)、纤溶酶～抗纤溶酶复合物(PAP)、组织型纤维蛋白溶解酶原(tPA)和血栓调节蛋白(TM),并行凝血谱和血栓弹力图检查监测围术期凝血功能。第四部分:倾向性匹配分析2010年1月1日～2015年12月31日CPB下心脏手术患者2058例,根据术前是否使用血液稀释技术.(ANH)将其分为ANH组和非ANH组,采用倾向性评分匹配法均衡处理二组间的混杂因素,按照1:1的比例进行匹配配对。记录术后脑梗塞率和其它临床结局。结果第一部分:按照术中是否使用TXA将其分为两组:TXA组(n = 578)和对照组(n = 1225)。心脏手术中使用TXA与术后脑梗塞(1.9%vs.0.5%;adjusted OR,4.65;95%CI,1.39-15.63;P=0.013)和住院时间延长相关(adjusted B,1.25;SE,0.60;P = 0.038)。但是 TXA 并不与术后死亡(adjusted OR,1.29;95%CI,0.57-2.92;P=0.545)、癫痫(adjusted OR,1.43;95%CI,0.52-3.95;P=0.495)、CRRT(adjusted OR,1.37;95%CI,0.61-3.09;P = 0.442)和术后因出血二次手术(adjusted OR,1.26;95%CI,0.45-3.56;P = 0.657)相关 TXA 也并不与机械通气时间(adjusted B,-2.71;SE,1.39;P = 0.052)和 ICU 停留时间(adjusted B,0.33;SE,0.23;P=0.155)相关。第二部分:1.0%患者发生术后脑梗塞,根据术后是否发生脑梗塞分为术后脑梗塞组(n = 21)和非术后脑梗塞组(n = 2017),既往脑血管病史使术后脑梗塞风险增加4.34倍(OR,4.34;95%CI 1.31-14.31;P = 0.016);术前氯吡格雷用药史使术后脑梗塞风险增加5.66倍(OR,5.66;95%CI 1.38-23.25;P=0.016);术前BUN值高于5.6 mmol/L使术后脑梗塞风险增加6.15倍(OR,6.15;95%CI 1.69-22.69;P =0.006)术前血小板计数小于150×103/mm3使术后脑梗塞风险增加3.18倍(OR,3.18;95%CI 1.20-8.41;P = 0 020);术中使用TXA药物使术后脑梗塞风险增加5.03倍(OR,5.03;95%CI 1.89-13.84;P=0.001);患者麻醉时间超过400 min时,术后脑梗塞风险增加2.96倍(OR,2.96;95%CI 1.15-7.64;P = 0.025)。危险评分总分为16分,术前血小板计数和麻醉时间各为2分,既往脑血管病史、术前氯吡格雷用药史、高术前BUN值和术中使用TXA药物各为3分分为低风险(0-3分),中风险(4-10分)和高风险(11-13分)。当危险评分≤3分时,术后脑梗塞发生率为14.3%;当危险评分为达到10分时,术后脑梗塞发生率可显著上升至85.7%。第三部分:三组间不同时间点血小板计数、凝血谱指标(纤维蛋白浓度、D二聚体浓度等等)和血栓弹力图指标的比较均无统计学意义。三组各时间点间凝血因子均显著变化(P<0.05),三组间PAI-1、TAFI、F1+2、TM浓度差异有统计学意义(P<0.05),但tPA、PAP浓度差异无统计学意义。与对照组比,低剂量组在T3、T4时点PAI-1、TAFI、F1+2浓度均显著下降(P<0.05),而且低剂量组T5时点TAFI浓度亦下降(P<0.05)。与低剂量组比较,高剂量组T4时点TM浓度显著上升(P<0.05)。其它时点上各组间各凝血因子浓度变化差异无统计学意义。第四部分:共1,289例患者纳入分析,按照术前是否使用血液稀释技术(ANH)将其分为两组:ANH组(n = 358)和非ANH组(n = 931),经倾向性评分匹配后,ANH组与非ANH组各354例患者,两组间术前变量达到平衡,比较已无统计学差异(P>0.05)。ANH组术中红细胞输注率(8.5%vs.14.4%;P= 0.013)和输注量(P= 0.019)均显著下降。ANH组患者术后肺部感染的发生率较非ANH组发生率低(6.8 vs.11.3%;P = 0.036)。两组患者术后脑梗塞率、在院死亡率、切口愈合延迟率、新发房颤、因出血二次出血率和术后急性肾损伤均无显著差异,二组间术后机械通气时间、ICU住院时间和术后住院时间差异也无统计学意义(P>0.05)。结论本研究发现行CPB下心脏手术患者术后脑梗塞可能与术中使用TXA有关。本研究认为需要在评估出血风险,有明确的用药指征后使用TXA。既往脑血管病史,术前氯吡格雷用药史,术前BUN值高于5.6 mmol/L,术前血小板计数小于150×103/mm3,术中使用TXA以及麻醉时间超过400 min是CPB下心脏手术后脑梗塞的独立危险因素。本研究初步建立风险预测评分模型,总分为16分,分为低风险(0-3分),中风险(4-10分)和高风险(11-13分)。当危险评分≤3分时,术后脑梗塞发生率为14.3%;当危险评分为达到10分时,术后脑梗塞发生率可显著上升至85.7%。通过比较两种TXA剂量方案和安慰剂对照组对围术期凝血功能的影响,本研究发现两种TXA剂量方案和安慰剂组并未显示出对术中促进纤维蛋白溶解系统活化指标tPA和PAP影响的不同,TXA抑制纤溶活性的作用可能出现在术后。凝血谱和TEG检查并不能反应心脏瓣膜手术患者术中两种TXA剂量方案和安慰剂组相互之间纤维蛋白溶解程度的差异。本研究发现体内术中纤维蛋白溶解系统重要因子浓度变化与以往体外研究结果并不一致,体内抑制纤维蛋白溶解所需的TXA浓度需要进一步研究。虽然体外循环下心脏手术前采用小容量ANH技术并未减少术后脑梗塞的发生,但与术中红细胞输注率和术后肺部感染发生率下降有关。