本工作应用拼合原理(Combination principles)将两种药物的结构拼合在一个分子内,或者将两者的药效基团兼容在一个分子中,使形成的药物或兼具两者的性质,强化药理作用,减小各自相应的毒副作用;或使两者取长补短,发挥各自的药理活性,协同地完成治疗过程。 单硝酸异山梨酯为一氧化氮供体药物,是二硝酸异山梨酯(ISDN)活性代谢物,是缓解心绞痛的最有效药物之一。该药通过生成一氧化氮(NO)能迅速控制心绞痛的急性发作,持续降低心血管疾病的再发作机率。同时在胃肠道系统中,一氧化氮发挥着与PGs相似的调节粘膜完整性和粘膜血流量的作用。其与非甾体抗炎药、烟酸通过酯键直接或者间接连接,拼合成三个系列共10个化合物(图2),其中8个结构经~1HNMR、MS和IR确证。 目标化合物进行脂水分配系数测定,ProdmgⅠ、ProdrugⅡ的logP约为0.5,适合胃肠道吸收(logP=0.5～2.0);ProdrugⅢ～ProdrugⅥ的logP测定值在2～4之间,适合皮肤吸收。ProdrugⅠ和ProdrugⅡ的水解、抗血小板凝聚、胃粘膜刺激实验结果表明,目标化合物达到课题设计目的,其口服生物利用度及其他生物活性正在进一步的的研究中。 另外,本文采用Fries重排合成4,4′-二羟基二苯甲酮,该路线未见文献报道;与现行的工业合成方法比较,该合成路线不仅提高了总收率,而且解决了催化剂用量多、磷酸废液难于处理和循环利用等问题。