【摘 要】
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TLR3识别病毒感染过程中产生的双链RNA,并介导Ⅰ型IFN的表达,在宿主与病毒的相互作用中起重要作用。TRIF是一个含有TIR结构域的接头蛋白,能与TLR3结合,在TLR3介导的信号转导途径
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TLR3识别病毒感染过程中产生的双链RNA,并介导Ⅰ型IFN的表达,在宿主与病毒的相互作用中起重要作用。TRIF是一个含有TIR结构域的接头蛋白,能与TLR3结合,在TLR3介导的信号转导途径中起关键作用。我们以野生型的TRIF蛋白为“bait”进行酵母双杂交筛选,获得TRAF1、DP103和FoxP1等与TRIF相互作用的候选蛋白,并在哺乳动物细胞中验证了TRAF1和DP103与TRIF蛋白的结合。
TRAF1通过其C-端的TRAF-C结构域与TRIF的TIR结构域结合。在HEK293细胞中TRAF1的过量表达抑制TRIF或TLR3诱导的NF-κB,ISRE(interferonstimulatedresponseelement)以及IFN-β启动子的激活。根据前人实验结果,我们推测并通过实验证实,过量表达TRIF可导致TRAF1在163D位点被caspase特异性切割。切割形成的N-端片段抑制TRIF下游的信号转导,而C-端没有抑制作用。将此位点定点突变或者在转染时加入caspase特异性的抑制基因CrmA都可以抑制TRAF1的切割,并破坏TRAF1对TRIF信号途径的抑制,这表明TRIF诱导的TRAF1切割对TRAF1的抑制功能是必需的。我们的结果为TRIF信号转导途径的负调控提供了新的分子机理。
对缺失突变体的分析表明,DP103(又名DDX20或Gemin3)也是通过其C-端的氨基酸序列与TRIF的TIR结构域结合。在相对较低的表达量下,全长的DP103蛋白对TRIF或TLR3信号途径的影响并不明显,而其C-端片段强烈抑制TRIF或TLR3或Sendai病毒诱导的NF-κB,ISRE以及IFN-β启动子的激活。我们还成功构建了DP103特异性的siRNA载体,转染细胞后发现DP103基因表达沉默提高了细胞内转录因子NF-κB的活性水平,但对ISRE和IFN-β启动子的活性没有显著影响。DP103与TRIF相互作用的生理意义及分子机理还需要进行更加深入的研究。
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