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第一部分燃煤季节对石家庄市大气污染物致支气管哮喘住院风险及负担的影响
目的：探讨中国北方城市石家庄市区2013~2016年间大气污染物(PM2.5、PM10、SO2、NO2、O3、CO)水平和支气管哮喘患者急性发作住院的相关性及由此带来的疾病负担。评价燃煤取暖季节对大气污染物和哮喘住院相关性的影响。
方法：2013年1月1日~2016年12月31日石家庄市区每日大气污染物浓度资料和每日气象资料(气温、气压)来源于河北省气象局。每日支气管哮喘患者住院资料来源于石家庄市医疗保险中心。哮喘患者入选标准为：⑴在研究期间于石家庄市区所有二级及三级医院住院的本地常住患者。⑵主要出院诊断为哮喘急性发作(ICD-9：J45.000，J45.003，J45.007， J45.100，J45.800，J45.9.0，J45.902，J45.903，J45.904，J46.x00)。⑶年龄≥18岁。对气象和污染物浓度变量建立惩罚性DLNM模型，并纳入拟泊松回归的广义可加模型进行暴露-滞后-效应估计，同时对时间变量建立自然立方样条控制长期趋势和季节趋势，将法定节假日和星期变量作为分类变量控制节假日效应。对燃煤季节和非燃煤季节分别建立线性和非线性暴露-效应模型并比较暴露-滞后-效应曲线，评价燃煤取暖对哮喘发病入院的可能影响。应用滞后累积归因百分数(AF)和归因人数(AN)来评价污染物暴露造成的哮喘住院负担。
结果：研究期间内六种主要的大气污染物(PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3)和哮喘急性加重入院均显示显著的正相关关系。滞后7天累积效应在非燃煤季节高于燃煤季节，但两季节间差异无统计学意义。O3在燃煤季节显示轻度的负相关关系。多数污染物7天滞后累积效应和哮喘住院大致呈线性关系。SO2和NO2在燃煤季节和非燃煤季节都具有最强的相关关系。SO2和NO2是造成燃煤季节中哮喘急性加重入院负担的前两位污染物，归因人数分别为169.392人(95%CI：97.695，247.563人)和182.028人(95%CI：106.111，257.134人)，归因百分比分别为：9.3%(95%CI：5.2，12.7%)和10%(95%CI：5.8，13.7%)。PM10和PM2.5是非燃煤季节中造成哮喘入院负担的前两位污染物，归因人数分别为：252.334人(95%CI：121.342，380.115人)和186.101人(95%CI：73.435，293.414人)，归因百分比分别为：11.3%(95%CI：4.9，17%)和8.3%(95%CI：3.1，13.2%)。除了PM10的归因人数在非燃煤季节显著高于燃煤季节外(P=0.039)，其余归因统计量在两季节中均无显著的统计学差异(P＞0.05)。
结论：本研究证实了在石家庄市区2013~2016年间大气污染物和哮喘急性发作入院具有显著的相关性。在六种主要的大气污染物中，SO2和NO2在燃煤季节和非燃煤季节都和哮喘患者住院具有最强的相关关系。非燃煤季节中各污染物的7天累积相对风险要高于燃煤季节，但这种差异并无显著的统计学意义。SO2和NO2暴露造成了燃煤季节中最强的哮喘患者入院负担，而PM10和PM2.5暴露是在非燃煤季节中造成哮喘患者入院负担前两位的污染物。本研究结果对于制定科学合理的哮喘患者管理建议和大气污染控制策略，减轻社会负担具有一定的积极意义。
第二部分PM2.5暴露对人气道上皮细胞基因表达的影响及引起过敏性疾病的机制
目的：探讨PM2.5对人气道上皮细胞基因表达的影响。分析PM2.5暴露可能引起的肺部疾病及其分子机制，为疾病的治疗提供可能的选择靶点。
方法：基因表达数据来源于GEO数据库GSE108134数据集。GSE108134数据集包含29例健康非吸烟受试者，129例吸烟受试者(包括71例健康吸烟者，58例COPD患者)。每例患者在入组当时、3个月、6个月、12个月通过支气管镜刷检采集支气管上皮细胞，并进行RNA基因测序分析，同时记录样本采集前1个月平均大气PM2.5浓度并分析其对基因表达的影响。应用R语言环境下“limma”，“clusterprofiler”，“GEOquery”软件包进行差异表达基因的筛选。对差异表达基因分别进行GO、KEGG、DO富集分析。对DO分析中和过敏性疾病相关的差异表达基因再次进行GO、KEGG富集分析并应用STRING平台进行蛋白相互作用网络分析。应用Cytoscape软件中MCODE插件进行关键基因提取及网络可视化。
结果：本研究共确定2846个和PM2.5暴露有关的差异表达基因，其中包括1640个表达上调基因，1206个表达下调基因。GO基因过表达分析显示差异表达基因的生物学功能主要富集于上皮管腔形成、染色体的共价修饰等。KEGG通路分析显示差异表达基因主要富集于血管加压素调节水重吸收通路、寿命调节通路等。DO疾病富集分析显示差异表达基因主要和过敏性疾病、肿瘤性疾病相关。共有50个差异表达基因和过敏性疾病相关，主要富集于应激反应及免疫调节过程，凋亡通路等。JUN、ATM、EP300、CASP3和HSPA4是PM2.5引起过敏性疾病的关键基因。
结论：PM2.5暴露可以使人气道上皮细胞出现明显的基因表达变化，主要影响气道上皮细胞管腔形成和血管加压素调控水重吸收等生物过程。这些基因表达的变化主要和过敏性疾病及肿瘤性疾病相关，主要通过对免疫反应和应激反应的影响导致过敏性疾病。JUN、ATM、EP300、CASP3和HSPA4是PM2.5引起过敏性疾病的关键基因，可能成为PM2.5相关的支气管哮喘的治疗靶点。
目的：探讨中国北方城市石家庄市区2013~2016年间大气污染物(PM2.5、PM10、SO2、NO2、O3、CO)水平和支气管哮喘患者急性发作住院的相关性及由此带来的疾病负担。评价燃煤取暖季节对大气污染物和哮喘住院相关性的影响。
方法：2013年1月1日~2016年12月31日石家庄市区每日大气污染物浓度资料和每日气象资料(气温、气压)来源于河北省气象局。每日支气管哮喘患者住院资料来源于石家庄市医疗保险中心。哮喘患者入选标准为：⑴在研究期间于石家庄市区所有二级及三级医院住院的本地常住患者。⑵主要出院诊断为哮喘急性发作(ICD-9：J45.000，J45.003，J45.007， J45.100，J45.800，J45.9.0，J45.902，J45.903，J45.904，J46.x00)。⑶年龄≥18岁。对气象和污染物浓度变量建立惩罚性DLNM模型，并纳入拟泊松回归的广义可加模型进行暴露-滞后-效应估计，同时对时间变量建立自然立方样条控制长期趋势和季节趋势，将法定节假日和星期变量作为分类变量控制节假日效应。对燃煤季节和非燃煤季节分别建立线性和非线性暴露-效应模型并比较暴露-滞后-效应曲线，评价燃煤取暖对哮喘发病入院的可能影响。应用滞后累积归因百分数(AF)和归因人数(AN)来评价污染物暴露造成的哮喘住院负担。
结果：研究期间内六种主要的大气污染物(PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3)和哮喘急性加重入院均显示显著的正相关关系。滞后7天累积效应在非燃煤季节高于燃煤季节，但两季节间差异无统计学意义。O3在燃煤季节显示轻度的负相关关系。多数污染物7天滞后累积效应和哮喘住院大致呈线性关系。SO2和NO2在燃煤季节和非燃煤季节都具有最强的相关关系。SO2和NO2是造成燃煤季节中哮喘急性加重入院负担的前两位污染物，归因人数分别为169.392人(95%CI：97.695，247.563人)和182.028人(95%CI：106.111，257.134人)，归因百分比分别为：9.3%(95%CI：5.2，12.7%)和10%(95%CI：5.8，13.7%)。PM10和PM2.5是非燃煤季节中造成哮喘入院负担的前两位污染物，归因人数分别为：252.334人(95%CI：121.342，380.115人)和186.101人(95%CI：73.435，293.414人)，归因百分比分别为：11.3%(95%CI：4.9，17%)和8.3%(95%CI：3.1，13.2%)。除了PM10的归因人数在非燃煤季节显著高于燃煤季节外(P=0.039)，其余归因统计量在两季节中均无显著的统计学差异(P＞0.05)。
结论：本研究证实了在石家庄市区2013~2016年间大气污染物和哮喘急性发作入院具有显著的相关性。在六种主要的大气污染物中，SO2和NO2在燃煤季节和非燃煤季节都和哮喘患者住院具有最强的相关关系。非燃煤季节中各污染物的7天累积相对风险要高于燃煤季节，但这种差异并无显著的统计学意义。SO2和NO2暴露造成了燃煤季节中最强的哮喘患者入院负担，而PM10和PM2.5暴露是在非燃煤季节中造成哮喘患者入院负担前两位的污染物。本研究结果对于制定科学合理的哮喘患者管理建议和大气污染控制策略，减轻社会负担具有一定的积极意义。
第二部分PM2.5暴露对人气道上皮细胞基因表达的影响及引起过敏性疾病的机制
目的：探讨PM2.5对人气道上皮细胞基因表达的影响。分析PM2.5暴露可能引起的肺部疾病及其分子机制，为疾病的治疗提供可能的选择靶点。
方法：基因表达数据来源于GEO数据库GSE108134数据集。GSE108134数据集包含29例健康非吸烟受试者，129例吸烟受试者(包括71例健康吸烟者，58例COPD患者)。每例患者在入组当时、3个月、6个月、12个月通过支气管镜刷检采集支气管上皮细胞，并进行RNA基因测序分析，同时记录样本采集前1个月平均大气PM2.5浓度并分析其对基因表达的影响。应用R语言环境下“limma”，“clusterprofiler”，“GEOquery”软件包进行差异表达基因的筛选。对差异表达基因分别进行GO、KEGG、DO富集分析。对DO分析中和过敏性疾病相关的差异表达基因再次进行GO、KEGG富集分析并应用STRING平台进行蛋白相互作用网络分析。应用Cytoscape软件中MCODE插件进行关键基因提取及网络可视化。
结果：本研究共确定2846个和PM2.5暴露有关的差异表达基因，其中包括1640个表达上调基因，1206个表达下调基因。GO基因过表达分析显示差异表达基因的生物学功能主要富集于上皮管腔形成、染色体的共价修饰等。KEGG通路分析显示差异表达基因主要富集于血管加压素调节水重吸收通路、寿命调节通路等。DO疾病富集分析显示差异表达基因主要和过敏性疾病、肿瘤性疾病相关。共有50个差异表达基因和过敏性疾病相关，主要富集于应激反应及免疫调节过程，凋亡通路等。JUN、ATM、EP300、CASP3和HSPA4是PM2.5引起过敏性疾病的关键基因。
结论：PM2.5暴露可以使人气道上皮细胞出现明显的基因表达变化，主要影响气道上皮细胞管腔形成和血管加压素调控水重吸收等生物过程。这些基因表达的变化主要和过敏性疾病及肿瘤性疾病相关，主要通过对免疫反应和应激反应的影响导致过敏性疾病。JUN、ATM、EP300、CASP3和HSPA4是PM2.5引起过敏性疾病的关键基因，可能成为PM2.5相关的支气管哮喘的治疗靶点。