研究背景和目的癌症严重影响世界人民的健康及寿命。根据世界卫生组织2015年对172个国家的统计,在91个国家中癌症是70岁以下人群死亡的首位或第二位主要原因,而在另外22个国家中排名第三或第四。美国《临床医师癌症杂志》所作的2018年全球癌症统计指出:185个国家36种癌症大数据分析报告,到2018年为止,全球估计有1810万肿瘤新增病例以及960万肿瘤死亡病例。近几年恶性肿瘤的发病率和死亡率在中国也逐年攀升。肿瘤的治疗手段很多,但效果有限,且近期及远期的毒副作用明显。例如放射治疗后的盆腔恶性肿瘤患者大约有36%的病人出现了诸如大小便失禁、疼痛、粘液分泌和出血等放射性直肠炎的症状;在子宫颈癌中,放射治疗后易发生阴道粘膜炎症、出血和疼痛。与外照射(external beam radiotherapy,EBRT)相比,I-125粒子立体定向近距离放射治疗技术具有能够针对肿瘤靶区提供更高剂量的照射,同时因为剂量的快速跌落从而使肿瘤病变相邻的正常组织仅受低剂量照射的特点。这一特点使其能够在获得较好的肿瘤控制率的同时,病变相邻组织发生放疗相关并发症概率较低。因此作为肿瘤治疗手段的重要补充,I-125粒子立体定向近距离放射治疗技术发展迅速:1984年美国FDA批准I-125粒子治疗前列腺癌;2003年日本肿瘤学会发布了 I-125粒子植入治疗肿瘤的临床指南;同年,德国发布了 I-125粒子治疗肿瘤的临床指南;20世纪90年代I-125粒子引入中国,在北京、上海、广州、南京等城市迅速发展,2009年中国颁布了《放射性粒子植入治疗技术管理规范》,同年卫生部批准放射性粒子植入治疗技术为三类医疗技术。现如今该技术被广泛应用于前列腺癌、鼻咽癌、脑瘤、肝癌、肺癌、胰腺癌等部位肿瘤的治疗中,且取得了较好的近期疗效和姑息性治疗效果。增加肿瘤靶区的放射剂量可提高疗效,而正常组织的剂量依赖性的放射性损伤则限制了治疗剂量的提高。为了减少1-125粒子立体定向近距离放射治疗对危及器官的毒性,最大限度的提高靶区剂量,临床上采用多种方式,如更清晰的影像引导方式(MRI等)、优化计划设计及手术流程(术前计划、术中计划等)、借助辅助设备提高穿刺准确性(共面模板、3D打印非共面模板、自动定位系统)等。这些方法通过不断地精准校正肿瘤术中形态、穿刺针位置、I-125粒子源的位置以保证最优剂量分布。但无论上述何种方法最终仅能通过增加I-125粒子源的方式使低剂量区达到剂量要求,业已形成的超过剂量限值的高剂量区则无法补救,若此处有正常器官或组织,则可能发生剂量相关性毒性反应。因此,另有学者提出了隔离物(spacer)的概念,即通过植入某种材质的隔离物使危及器官远离高剂量区。这些隔离物质的共同点是植入过程的耐受性好,接受放射治疗期间维持位置稳定,物质本身不易过敏或者无毒。以往的研究使用的隔离物材料包括透明质酸、人类胶原蛋白、充气气囊以及水凝胶。通过将隔离物注射至直肠前间隙降低直肠受量,从而减少放射性肠炎的并发症。目前这一技术在国外前列腺癌等肿瘤的治疗中得到应用。由于透明质酸钠凝胶(hyaluronic acid,HA)的生物相容性和生物可降解性好,故其被广泛应用于医学领域中。国外学者多将其应用于I-125粒子立体定向近距离放射治疗前列腺癌患者,将其注射于直肠前间隙,从而保护直肠。这些研究对HA在体内保护危及器官的效果观察是通过剂量计算及患者主诉症状进行评估的,受患者的主观因素影响大,并且剂量学计算大多数属于理论模拟,同时在国内临床应用、剂量学和安全性研究鲜有报道。本课题组首先通过回顾性总结对I-125粒子立体定向近距离放射治疗局部晚期及复发转移性恶性肿瘤的临床疗效及并发症进行了观察。1-125粒子立体定向近距离放射治疗肿瘤确有疗效,但其放射性损伤所致的并发症不容忽视。为验证HA作为隔离物增加危及器官与高剂量区的距离,可降低危及器官受量,减少放射性损伤这一假设,我们设计了建立1-125粒子立体定向近距离放射治疗危及器官保护的理论模型,并通过动物实验研究进一步更直观地观察HA注射后对危及器官的保护作用。最后通过临床病例观察HA应用于I-125粒子立体定向近距离放射治疗肿瘤的可行性。第一部分 I-125粒子立体定向近距离放射治疗局部晚期及复发转移恶性肿瘤临床疗效及并发症观察目的观察I-125粒子立体定向近距离放射治疗局部晚期及复发转移恶性肿瘤的临床疗效及并发症。方法统计2014年09月至2016年02月在山东大学附属省立医院东院保健综合(肿瘤)科行计算机断层扫描(computertomography,CT)引导下I-125粒子立体定向近距离放射治疗的患者共33例,病灶35处。术前1周内完善血常规、肝肾功能、凝血功能及手术部位强化CT检查。将DICOM格式强化CT图像传输入BTPS,进行靶区勾画,包括肿瘤体积(gross tumor volume,GTV),临床靶体积(clinical target volume,CTV),计划靶体积(planning target volume,PTV),其中 CTV 为GTV边界外放0.5cm。PTV=CTV。设计进针路线,处方剂量(prescription dose,PRD)设定为120Gy,设计I-125粒子排布,获取D90(90%的靶区体积接受的剂量)、D100(100%的靶区体积接受的剂量)、V90(接受90%处方剂量的靶区体积)、V100(接受100%处方剂量的靶区体积)、V150(接受150%处方剂量的靶区体积),根据英国哥伦比亚癌症研究中心(British Columbia Cancer Agency,BBCA)植入质量评价标准,达到D90≥100%～125%的处方剂量,V100≥90%。根据术前计划订购I-125粒子,按照术前拟定的体位用负压真空垫将患者固定于CT机床上。行CT扫描,扫描层厚5mm。依据术前计划以及术中实时CT扫描情况将I-125粒子通过施源器植入到肿瘤靶区内。植入结束后,再次行CT扫描观察粒子的空间分布,同时观察有无并发症,并行相应处理。运用BTPS进行剂量验证,并记录D90、V90、D100、V100、V150及剂量体积直方图(dose volume histogram,DVH)等剂量学参数。分别于术后1、3、6个月行CT扫描评价治疗效果。按照实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST1.1)评价治疗效果:完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、稳定(stable disease,SD)、进展(progressive disease,PD)。统计局部控制率、有效率:局部控制率(local control rate,LCR)=(CR+PR+SD)/病人总数×100%;有效率(response rate,RR)=(CR+PR)/病人总数×100%。观察术后及随访期内并发症,包括肺内出血、咯血、胸腔出血、气胸、皮下气肿、粒子移位、放射性肺炎、放射性肝损伤、胆瘘、肠瘘、消化道出血等。采用SPSS 22.0软件,实验所有数据以均数±标准差(mean±SD)表示,应用交叉列表分析χ2检验进行不同组别疗效比较,检验标准为α=0.05。结果1.剂量学结果处方剂量均为120Gy;所用粒子活度范围为18.5～29.6MBq(0.5～0.8mCi);粒子总数范围为5～99,平均为34;D90范围为11.7～342.8Gy,平均为121.5Gy;V90 范围 12.1%～100%,平均为 79.9%;V100 范围 10.7%～100%,平均为 76.9%;D100 范围为 36.6～139.5Gy,平均为 57.7Gy;V150 范围 6.4%～99.7%,平均为60.8%。2.近期疗效评价本组33例患者1-125粒子植入术后均进行了随访,术后1个月,CR 7例,PR 22 例,SD 3 例,PD 3 例,LCR 91.5%,RR 83%;术后 3 个月,CR4 例,PR 19 例,SD3 例,PD4 例,LCR 86.6%,RR 76.6%;术后 6 个月,CR 3 例,PR 16例,SD 2 例,PD 4 例,LCR 84.0%,RR 76.0%;术后 9 个月,CR 3 例,PR 8例,SD2 例,PD 4 例,LCR 76.5%,RR 64.7%。3.同步化疗对LCR及RR的影响对于术后1月、3月、6月、9月同步化疗组与非同步化疗组LCR两组比较均无统计学差异,分别为 χ2=0.365,P=0.546;χ2=0.072,P=0.788;χ2=0.287,P=0.592;χ2=0.006,P=0.937。对于术后1月、3月、6月、9月同步化疗组与非同步化疗组RR两组比较均无统计学差异,分别为χ2=0.05,P=0.823;χ2=0.186,P=0.666;χ2=0.003,P=0.959;χ2=0.243,P=0.622。4.并发症所有患者均顺利完成粒子植入术,近期未发现严重并发症,部分发生轻度并发症,包括肺内出血7例(20%),针道出血4例(11.4%),皮下血肿2例(5.7%),疼痛5例(14.3%),少量气胸1例(2.9%)、气胸需行胸腔闭式引流5例(14.3%),迟发性气胸1例(2.9%),皮下气肿1例(2.9%),咯血3例(8.6%),粒子移位1例(2.9%)。本组33例患者均未出现大咯血、血胸、放射性肝损伤、胆瘘、肠瘘、消化道出血等严重并发症。结论1-125粒子立体定向近距离放射治疗恶性肿瘤是值得临床推广的技术,具有临床疗效肯定、创伤小、并发症少等优点。其疗效与病理类型、剂量、是否联合化疗的对应关系尚不明确。并发症虽少见,在提高剂量后,并发症风险增加,部分并发症严重,需要医学干预。第二部分I-125粒子立体定向近距离放射治疗危及器官保护的理论模型建立目的通过建立按一定处方剂量分布I-125放射性粒子的靶区模型,以及与靶区相距不同距离的模拟危及器官,从而在理论层面模拟放射剂量随距离跌落规律。方法1.肿瘤模型的建立应用Photoshop勾画直径2cm圆形,并于图画左下角编号1,保存BMP格式图片。新建文件,用上述方法于画布相同位置勾画相同直径圆形,分别在图画左下角编号2、3、4、5、6、7,并同样保存为BMP格式图片。将上述图片文件按左下角编号分别命名为1、2、3、4、5、6、7,按顺序导入近距离治疗计划系统,重建成间距5mm的序列。即建成一个直径为2cm高度为3cm的圆柱形断层图像。2.靶区模型的建立建立新计划,在勾画靶区界面,选择绿色线条沿图像上直径2cm圆为边界勾画靶区,即形成一个直径为2cm,高度为3cm的圆柱体作为靶区(CTV)。3.危及器官模型的建立于每一层勾画6个宽度为2mm长度为2cm的长方形,长方形距靶区最近的一条长边为参考线,定义为危及器官与靶区的距离。每层相连即形成高度为3cm的长方体,即与靶区边缘相切的长方体距CTV外边界距离为Omm,命名为OARO,以洋红色表示;距离CTV外边界距离为2mm的长方体命名为OAR2,以深红色表示;距离CTV外边界距离为4mm的长方体命名为OAR4,以深蓝色表示;距离CTV外边界距离为6mm的长方体命名为OAR6,以浅蓝色表示;距离CTV外边界距离为8mm的长方体命名为OAR8,以紫色表示;距离CTV外边界距离为10mm的长方体命名为OAR10,以橙色表示。为避免因靶区内粒子分布不均匀所致靶区各个方向的等剂量曲线分布差异,此6个模拟危及器官在靶区同侧、按同方向平行排列。4.分组及1-125粒子的模拟分布选取粒子活度为0.3mCi(11.1MBq)、0.6mCi(22.2MBq)、0.8mCi(29.6MBq),并分别以处方剂量为 80Gy、120Gy、160Gy布源,保证每个模拟结果达到D90≥100～125%的处方剂量,V100≥90%。5.剂量学参数计算及剂量体积直方图(DVH)输出通过近距离治疗计划系统计算CTV及OARs相关剂量学参数并导出DVH图。CTV相关剂量参数:D90,D100,V100,V150;OARs相关剂量参数:D0.1cc(0.1cc体积接受的最大剂量)。6.D0.1cc 跌落(ADO.1cc、ADO.1cc%)趋势分析ADO.1cc(相邻 OAR 的 D0.1cc 差值):A2-0=D0.1 cc(OAR2)-D0.1 cc(OARO),A4-2=D0.1 cc(OAR4)-D0.1 cc(OAR2),A6-4=D0.1 cc(OAR6)-DO.1 cc(OAR4),A8-6=D0.1 cc(OAR8)-DO.1 cc(OAR6),Δ10-8=D0.1cc(OAR10)-DO.1cc(OAR8)。ADO.1 cc%(相邻OAR的D0.1 cc下降的百分比):A2-0%=A2-0/D0.1 cc(OARO)× 100%,A4-2%=A4-2/D0.1 cc(OAR2)× 1 00%,A6-4%=A6-4/DO.1cc(OAR4)× 100%,A8-6%=A8-6/DO.1cc(OAR6)× 100%,A10-8%=A10-8/DO.1cc(OAR8)×100%。7.统计学分析应用Microsoft Excel 2007进行数据分析,计算D90、D100、V100、V150平均值及标准差,绘制D0.1cc、ADO.1cc、ADO.1cc%曲线图。取对数,曲线拟合得出DO.1cc对应函数公式。结果1.CTV相关剂量参数组1:I-125粒子活度为0.8mCi,处方剂量为80Gy;组2:I-125粒子活度为0.8mCi,处方剂量为120Gy;组3:1-125粒子活度为0.8mCi,处方剂量为160Gy;组4:1-125粒子活度为0.6mCi,处方剂量为80Gy;组5:1-125粒子活度为0.6mCi,处方剂量为120Gy;组6:1-125粒子活度为0.6mCi,处方剂量为160Gy;组7:1-125粒子活度为0.3mCi,处方剂量为80Gy;组8:1-125粒子活度为0.3mCi,处方剂量为120Gy;组9:I-125粒子活度为0.3mCi,处方剂量为160Gy。各组 CTV 体积恒定,D90 为 90.7～194.01Gy(平均为 141.3±41.93Gy),D100为71.33～151.79Gy(平均为 107.29±29.47Gy),V100为97.1%～100%(平均为98.66±1.01%),V150 为 62.8%～73.6%(平均为 69.4±3.53%)。各组 CTV 剂量学参数均达到D90≥100～125%的处方剂量,V100≥90%。2.危及器官的D0.1cc组 1 为例:OARO 的 D0.1cc 为 76.94Gy,OAR2 的 D0.1cc 为 56.09Gy,OAR4的 D0.1cc 为 42.16Gy,OAR6 的 D0.1cc 为 32.48Gy,OAR8 的 D0.1cc 为 26.41Gy,OAR10的D0.1cc为21.36Gy。由OARO至OAR10的D0.1cc逐渐下降。其它各组危及器官的D0.1cc也从OARO至OAR10呈递减趋势。其中组1、4、7危及器官的D0.1cc跌落趋势近似,组2、5、8剂量跌落近似,而组3、6、9剂量跌落趋势近似,即剂量的跌落趋势与I-125粒子活度相关性小,而与处方剂量相关性大。通过拟合曲线得出相应公式,可见本组数据中组1、4、7危及器官剂量跌落曲线公式近似,组2、5、8剂量跌落曲线公式近似,而组3、6、9剂量跌落趋势曲线近似,进一步由公式可印证剂量的跌落趋势与I-125粒子活度相关性小,而与处方剂量相关性大。3.剂量体积直方图(DVHs)各组DVH图可见OARO至OAR10曲线下面积逐渐减少,且由DVH曲线与横坐标关系可见OARO至OAR10所受高剂量的体积逐渐减少。随着危及器官与靶区距离的增加,危及器官所受剂量逐渐下降,所受高剂量的体积也逐渐下降。4.D0.1cc跌落(ΔD0.1cc、ΔD0.1cc%)趋势分析绘制ADO.1cc折线图可见各组曲线无明显分组趋势,均为开始有大幅度下降,以后渐趋平滑。处方剂量越高,曲线下降越陡;处方剂量越低,曲线变化相对平缓。绘制AD0.1 cc%折线图可见各条曲线几乎重合,各组数据均按一定百分比递减,而此递减百分比随距离的增加逐渐降低。无论处方剂量或1-125粒子活度大小,危及器官所受剂量随一定距离增加,按一定百分比下降。结论在CTV剂量分布达到D90≥100～125%的处方剂量,V100≥90%时,随着危及器官与靶区距离的增加,危及器官的受量逐渐下降,所受高剂量的体积也逐渐下降。无论处方剂量或I-125粒子活度大小,危及器官所受剂量随着距离增加的跌落规律为:开始大幅度下降,以后下降趋势渐趋平滑,处方剂量越高,此变化越明显,并且剂量下降的百分比与处方剂量或粒子活度无明显关联。在理论上,通过增加危及器官与靶区的距离可以降低危及器官的受量。通过建立理论模型推导公式,可以估算距离与危及器官受量的关系,是否可供临床参考,尚需进一步验证。第三部分 透明质酸钠凝胶应用于I-125粒子立体定向近距离放射治疗危及器官保护的动物实验目的通过动物实验观察将HA注射至皮下,增加1-125放射性粒子与皮肤间距离的方式,观察动物皮肤变化,探讨此技术降低危及器官受量的可行性、有效性、安全性。方法1.分组及称重8周龄Sprague-Dawley大鼠共6只,分为4组,并苦杏仁酸标记,分别为:空白组1只,标记右后腿;HA组:1只,标记右前腿;I-125粒子组:2只,分别标记左耳、右耳;1-125粒子+HA组:2只,分别标记左后腿、左前腿。2.麻醉1.5%戊巴比妥按0.2ml/100g腹腔注射。3.剃毛暴露皮肤大鼠麻醉后,于背部约3×5cm面积剔除毛发,便于观察皮肤。4.I-125粒子植入取18G×10cm介入穿刺针于大鼠皮肤裸露处穿刺至皮下,退出针芯,连接施源器,植入29.6MBq I-125粒子4枚。退出施源器,置入针芯,拔出穿刺针。对I-125粒子组及1-125粒子+HA组的大鼠行上述操作。5.透明质酸钠凝胶注射取18G×10cm介入穿刺针于大鼠皮肤裸露处穿刺至皮下,退出针芯,连接透明质酸钠凝胶注射器,注入2ml。对HA组及I-125粒子+HA组行上述操作,其中I-125粒子+HA组将HA注射至皮肤与I-125粒子间。6.CT扫描术后即刻、第1,3,6月分别行CT扫描,观察皮下HA厚度变化,1-125粒子与HA位置关系变化。7.皮肤观察每周观察大鼠生活状态及皮肤颜色、完整度、毛发生长情况,并做记录。8.观察终点6个月后处死大鼠,取出I-125粒子并做回收处理。结果1.术后2月I-125粒子组大鼠死亡1只,其余大鼠一般状况良好。2.空白组、HA组、1-125粒子+HA组大鼠背部毛发逐渐在1月内长齐至完全覆盖,背部皮肤完整,但背部毛发生长速度不同,依次为1-125粒子+HA组>空白组>HA组。而1-125粒子组大鼠背部毛发在术后1月时仍存在约1×1cm缺损,该处缺损持续至本次实验结束,即6个月,局部皮肤并无明显破溃。3.通过比较CT图像可见HA组透明质酸钠凝胶在6个月时间内的形态、厚度基本保持稳定。I-125组及I-125+HA组的CT图像可见部分粒子有移位现象,而透明质酸钠凝胶的形态轻度改变。结论通过将透明质酸钠凝胶注射至皮下,增加I-125放射性粒子与皮肤间距离的方式,对大鼠皮肤有保护作用,应用此技术降低危及器官受量的方法有效、安全、可行。第四部分透明质酸钠凝胶在降低I-125粒子立体定向近距离放射治疗肿瘤降低危及器官剂两的临床病例观察目的研究透明质酸钠凝胶(HA)皮下注射在I-125粒子立体定向近距离放射治疗皮下转移瘤中增加皮肤与放射源之间距离,从而减少皮肤剂量的可行性。方法招募2017年8月至12月期间的11名患有皮下恶性肿瘤的患者。统计病人的年龄、性别、原发肿瘤病理类型、既往治疗、皮下转移部位等信息。术前均进行强化CT扫描,图像信息应包括皮下转移部位。将图像以DICOM格式储存。将术前DICOM格式的强化CT图像导入近距离放射治疗计划系统,勾画肿瘤的外边界作为肿瘤靶区(GTV),在GTV基础上外扩5mm生成临床靶区,即CTV。CTV=PTV。沿皮肤表面向下方勾勒出2mm厚的轮廓,代表皮肤,即需观察的危及器官。处方剂量设定为100～140Gy,1-125粒子活度选择0.6～0.8mCi(22.2～29.6MBq)。进行术前计划设计,使剂量参数满足:D90≥100～125%的处方剂量,V100≥90%。根据近距离治疗计划系统预计的1-125粒子数目上浮20%订购粒子。在CT引导下根据术前计划逐一将1-125粒子植入肿瘤靶区中。当I-125粒子植入完毕后,即刻行CT扫描,在新获得的图像上勾画肿瘤靶区、捡拾粒子、重建源位置并计算剂量分布。如靶区剂量未达到目标剂量,则实时进行针道及1-125粒子数目的调整。并依据术后剂量学验证寻找皮肤高剂量区。通过术后剂量学验证所显示的皮肤高剂量区,确定HA注射所需的针道或皮肤穿刺点,将针尖置于危及器官高剂量区的位置,将HA注射到肿瘤和皮肤之间的空隙中。HA的注射总量取决于注射后产生的距离及重复实时剂量验证计算的危及器官受量。统计HA注射前和注射后靶区体积,HA注射前和注射后D90,HA注射前和注射后V100,HA注射前和注射后OAR-Max(接受剂量最高的0.1cc体积的皮肤所受的剂量)和HA注射前和注射后OAR-Mean(平均皮肤剂量),剂量-体积直方图(DVH),HA剂量,注射HA所增加的距离,注射HA所需针道数,注射HA所需时间。所有患者在HA注射后1,3和6个月进行随访。随访内容包括观察皮肤状态,通过放射治疗肿瘤学组(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)急性放射性损伤评分标准评估皮肤的放射性毒性;HA注射部位的CT或MRI影像;测量皮下注射的HA的厚度变化。统计分析用SPSS 22.0统计软件(SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)进行。我们选择单尾配对t检验来比较HA注射前后的剂量学参数。P<0.05被定义为显著差异。结果1.患者的特征11名患者由以下人员组成:10名男性和1名女性,中位年龄为61岁(范围51～78岁)。病例包括以下部位的原发癌:肺癌5例,胃癌1例,胸膜间皮瘤1例,淋巴瘤2例,恶性黑色素瘤1例,原发灶不明的腺癌1例。I-125植入部位为胸壁4例,颈部3例,背部1例,腹壁1例,手臂1例,腹股沟1例。所有患者均接受化疗联合治疗,既往无放疗史。2.HA注射后肿瘤与皮肤之间产生的隔离带本次研究入组的患者HA注射的平均体积为4.2ml(范围为1.6～8.0ml),HA注射后的产生的平均距离为1.0cm(范围为0.6～1.5cm)。因注射HA增加的时间平均为17.2min(范围为5～36min),增加的针道数平均为1.1(范围为0-3)。3.HA注射前后的剂量学结果分析HA注射前CTV的V100平均为91.18%(范围为69.6～100%),注射后的V100平均为91.17%(范围为70.7～100%);HA注射前平均的D90为142.47Gy(范围为65.96～208.52Gy),HA注射后的平均D90为141.44Gy(范围为70.66～213.02Gy)。HA注射前后肿瘤的V100和D90无显著性差异(分别为P=0.50 和 P=0.39)。HA 注射前的平均 OAR-Max 和 OAR-Mean 分别为 100.66Gy和49.20Gy,而HA注射后的平均皮肤OAR-Max和OAR-Mean分别为61.20Gy和1 7.27Gy,均显著低于HA注射前(分别为P=0.01和P=0.04)。4.随访随访时间为1～6个月,平均时间为3.36个月。未观察到与注射或化合物本身相关的副作用,放射性皮肤损伤均在0～1度之间。在进行后续影像复查时,HA本身可以稳定地保持其形状和位置,持续6个月。结论在皮下肿瘤患者中注射HA可以获得肿瘤和皮肤之间的隔离带,这个隔离带可以显著降低I-125粒子立体定向近距离治疗中的皮肤剂量。该方法提供了在肿瘤治疗期间防止邻近正常组织接受高剂量辐射的可能性。