论文部分内容阅读
目的:食管癌的发病原因包括遗传,食管慢性炎症,进食含亚硝胺类较多食物,长期喜烫食,吸烟饮酒等。现食管癌发生率呈逐年下降趋势,但依然对国人的健康造成威胁,所以食管癌的有效治疗是目前亟待解决的问题。手术、放疗、化疗是公认的食管癌最主要的治疗手段。70%患者在就诊时已属晚期,中位生存期为4～8个月,化疗对于晚期食管癌的辅助治疗及姑息治疗具有重要价值;并且对于失去手术机会或不愿接受手术的患者,化疗也是不可缺少的治疗手段之一。目前氟尿嘧啶及其衍生物、紫杉类及铂类药物是晚期食管癌治疗中常被采用的化疗药物,美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network,NCCN)指南对晚期或复发转移食管癌推荐的化疗方案中多以上述三类药物进行组合。紫杉醇血药浓度在化疗过程中易于检测,目前研究发现临界血药浓度在0.05umol/L以上暴露时间(Tc>0.05)是有效的可以用来预测临床毒性以及疗效的药物动力学参数。因此,检测紫杉醇药动参数Tc>0.05对化疗的有效性以及安全性有显著临床意义。本研究的目的是了解接受以紫杉醇为基础的晚期食管癌患者化疗过程中,紫杉醇药代动力学参数Tc>0.05与食管癌化疗近期疗效之间的相关性;并探究Tc>0.05值与化疗后毒副反应的相关性以及Tc>0.05在两种情况时(Tc>0.05<28h与Tc>0.05≥28h)胃肠道毒副反应以及骨髓抑制发生的程度,为晚期食管癌患者安全有效使用紫杉醇进行化疗提供帮助。材料与方法研究对象为经病理学或细胞学确诊的食管癌患者。所有患者接受紫杉醇联合奈达铂的化疗方案并在静脉滴注紫杉醇后18-30h采集外周血2-3ml,采用胶乳免疫比浊法检测患者血浆中紫杉醇的浓度,并应用紫杉醇群体药代动力学模型计算软件推算出Tc>0.05。通过病案记录采集病人信息,包括临床特征、病理学特征、实验室检查指标以及影像学结果等,以CT(computed tomography)及MRI(magnetic resonance imaging,核磁共振)检测结果并根据实体肿瘤的疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)将患者化疗近期疗效划分为完全缓解(CR,complete response),部分缓解(PR,partial response),病情稳定(SD,stable disease)和病变进展(PD,progressive disease),从而来探讨Tc>0.05及紫杉醇血药浓度和化疗近期效果的关系。同时根据美国国立癌症研究所的常见不良反应术语标准(NCI-CTCAE v4.0)来讨论Tc>0.05与中性粒细胞下降,血小板下降以及胃肠道副反应,肝功能异常以及神经毒性的相关性。并将Tc>0.05值进行分段进一步探讨Tc>0.05值在两种情况下与化疗毒副反应严重程度的关系。实验数据应用SPASS18.0统计软件包以及GraphPad Prism7.0进行统计学处理。采用独立样本t检验对紫杉醇血药浓度以及Tc>0.05与入组患者临床病理特征进行数据分析,并用单因素方差分析检验紫杉醇血药浓度以及Tc>0.05与化疗后近期疗效的相关性。利用卡方分析或Fisher精确检验对T>0.05值在两种情况下与化疗毒副反应程度进行统计学分析。采用GraphPad Prism7.0作Tc>0.05值与近期化疗效果散点图。P=0.05作为统计学检验的显著性水准。结果:(1)本研究收集从2014年06月至2017年02月期间在南京医科大学附属江苏省肿瘤医院治疗的ⅢB-Ⅳ期食管癌患者51例,其中男性43例,女性8例;ⅢB期17例、Ⅳ期34例;70分≤KPS<80分17例、KPS≥80分34例。51例患者所测Tc>0.05值范围为11-55h,中位数为23h,平均值为24.65±1.04h。Tc>0.05以及紫杉醇血药浓度在患者性别,年龄,TNM分期,KPS评分等项目上均无统计学显著性差异。(2)Tc>0.05在化疗近期疗效上有统计学显著性差异(P<0.05)。PR组,SD组患者所测得的Tc>0.05均数分别为:29.18±1.87h,24.05±1.30h;临床获益组患者(PR+SD)所测Tc>0.05值均数为26.47±1.19h;PD组患者所测Tc>0.05均数为20.27±1.66h0由GraphPad Prism作出散点图走向可看出获得PR的患者Tc>0.05值分布趋势高于获得SD患者的Tc>0.05值,并且高于PD的患者所得Tc>0.05值趋势。由散点图可直观观察到临床获益组(PR+SD)患者Tc>0.05值趋势高于获得PD组的Tc>0.05值趋势。(3)本研究中晚期食管癌患者采用紫杉醇化疗最常见的副反应为中性粒细胞下降,血小板下降,胃肠道副反应,肝功能受损和神经毒性,发生率分别为:60.8%,58.8%,43.1%,27.5%,13.7%。胃肠道副反应 Ⅰ-Ⅱ度和 Ⅲ-Ⅳ度与Tc>0.05值无统计学差异。中性粒细胞下降Ⅰ-Ⅱ度和Ⅲ-Ⅳ度以及血小板下降Ⅰ-Ⅱ度和Ⅲ-Ⅳ度与Tc>0.05值有统计学差异(P<0.05),Ⅲ-Ⅳ度血小板下降患者所测Tc>0.05值高于Ⅰ-Ⅱ度血小板下降者;Ⅲ-Ⅳ度中性粒细胞下降患者所测Tc>0.05值高于Ⅰ-Ⅱ度中性粒细胞下降者Tc>0.05值。Tc>0.05值分段(Tc>0.05<28h与Tc>0.05≥28h)与胃肠道副反应无统计学差异0Tc>0.05值分段(Tc>0.05<28h与Tc>0.05≥28h)与Ⅲ-Ⅳ度血小板下降,Ⅲ-Ⅳ度白细胞下降呈显著相关(P=0.002和P=0.041)。结论:(1)本研究观察到紫杉醇药动参数Tc>0.05值与化疗后近期疗效有显著相关性(P<0.05)。Tc>0.05值越高,患者近期化疗效果越好。(2)本研究观察到紫杉醇联合化疗最常见的副反应中,中性粒细胞下降,血小板下降,胃肠道副反应皆有Ⅲ-Ⅳ度出现。中性粒细胞以及血小板Ⅰ-Ⅱ度下降,与Ⅲ-Ⅳ度下降的Tc>0.05值间有统计学差异(P<0.05),Tc>0.05值越高,患者越倾向于出现血小板以及中性粒细胞Ⅲ-Ⅳ度下降。(3)Tc>0.05值≥28时,患者发生中性粒细胞Ⅲ-Ⅳ度下降,血小板Ⅲ-Ⅳ度下降与了Tc>0.05值<28时差异有统计学意义(P<0.05),提示当晚期食管癌患者接受紫杉醇化疗后所测紫杉醇药代动力学参数Tc>0.05值≥28时可考虑预防性进行升白细胞及升血小板治疗。