材料科学和化学工程被认为是推动纳米生物技术和纳米医学发展的两大精神动力。介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)由于具有装载能力强、生物相容性好、粒径孔径和形貌可控、易于表面修饰和功能化以及水分散稳定等特点,是材料科学创新领域开发的基于纳米技术药物递送的一个重要实例,其为下一代抗肿瘤纳米药物的开发提供了前所未有的机遇。本论文通过控制MSNs纳米孔道内表面浸润性的转变,设计了肿瘤微环境响应的基于MSNs的智能无封堵药物控制释放体系,进而克服了传统普遍使用的利用纳米粒子、有机分子等“纳米门卫”型实体结构物理封堵的药物控释体系的局限性。此外,通过合成粒径在50 nm以下的小尺寸海胆型介孔有机硅(UMONs)改善了MSNs基纳米载药系统的细胞摄取性能以及生物安全性。最后,通过开发一种酸诱导小尺寸(40nm以下)中空介孔有机硅(HMONs)系统聚集的策略使HMONs系统具备了长时间的肿瘤滞留能力,从而实现了肿瘤细胞对纳米载药系统的有效摄取。主要内容如下:1、设计和构建了一个基于MSNs的活性氧响应无封堵药物控释系统,它是通过控制MSNs上纳米孔内表面的浸润行为来实现对药物分子的控释。这种润湿性驱动的无封堵的控释系统,通过一步共缩聚法制备出载体,通过简单超声来负载药物,化解了由传统“纳米门卫”型实体结构物理封堵带来的各种局限性以及潜在的毒副作用,对于未来药物控释体系在临床上的设计与应用具有重大的推动作用。2、基于上一个工作的基础,设计和合成了可以在生理条件下对葡萄糖进行响应并同时能实现亲疏水转化的苯硼酸功能分子。该功能分子可以通过一步共缩聚法特异性地修饰到MSNs介孔孔道的内表面。这种基于纳米孔道内表面功能化的MSNs药物控释平台可以通过其自身介孔孔道葡萄糖响应的浸润性转变来控制药物的释放行为,并且制备和操作过程简单、有效,使其为未来从表面润湿性的角度构建分子运输平台提供了新的可能性。3、虽然通过上述两个工作我们已经化解了“纳米门卫”型实体结构物理封堵药物控释系统的局限性,但是要想推进MSNs基药物控释体系进一步地临床转化,MSNs基纳米载体面临的细胞摄取效率低以及难降解的窘境还需要引起我们足够的重视。受海胆的启发,我们从材料的源头进行创新,设计和制备了可以增强细胞摄取的表面粗糙呈钉型管状形貌的海胆型生物可降解MONs。接下来,在UMONs的介孔中负载L-精氨酸(一种典型的具有高稳定性和生物相容性的一氧化氮(NO)供体),在其外表面修饰具有类葡萄糖氧化酶性质的超小金纳米粒子,构建了一个pH/谷胱甘肽(GSH)双响应的纳米药物用于纳米催化增强的NO气体治疗。4、通过上述三个工作,我们攻克了“纳米门卫”型实体结构物理封堵药物控释系统的局限性以及解决了纳米载体细胞摄取效率低和难降解的问题。但是,如果负载药物的纳米载体在到达肿瘤组织后不能在肿瘤部位长时间累积和停留,那么其就不能有效地被细胞摄取进而完成药物递送。这样我们前面已经解决的两个问题就只能相当于“纸上谈兵”,实际上根本没有办法推进基于MSNs的药物控释体系的临床转化。因此,基于40 nm以下的小粒径HMONs我们提出了一种酸触发的HMONs系统聚集的策略,使HMONs系统具备了更长时间的肿瘤滞留能力,为HMONs实现有效的细胞摄取提供了扎实的基础条件。这种肿瘤微环境诱导的纳米载体在肿瘤中聚集的策略,开启了推动MSNs基纳米药物临床转化的一个新的范例。