【摘 要】
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视锥样蛋白1（Visinin-like Protein 1,VILIP-1）是阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）重要的早期诊断生物标志物。实验中发现,AD症发病机制存在钙稳态异常现象,导致细胞内VILIP-1释放到脑脊液（CSF）中,使CSF中的VILIP-1含量增加。目前针对VILIP-1的常规检测方法是酶联免疫法（ELISA）,该方法具有特异性强、操作简便的优点。但没
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视锥样蛋白1（Visinin-like Protein 1,VILIP-1）是阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）重要的早期诊断生物标志物。实验中发现,AD症发病机制存在钙稳态异常现象,导致细胞内VILIP-1释放到脑脊液（CSF）中,使CSF中的VILIP-1含量增加。目前针对VILIP-1的常规检测方法是酶联免疫法（ELISA）,该方法具有特异性强、操作简便的优点。但没有一定的标准规范化,测定结果无法溯源至SI单位,导致各个国家、实验室之间的数据没有可比性。因此建立准确测量VILIP-1的参考测量方法以及研制VILIP-1标准物质对提高AD症诊断结果的一致性具有重要意义。本研究通过建立同位素稀释质谱法绝对定量VILIP-1,并将建立的方法应用于标准物质的研制,具体研究内容如下:（1）建立高效液相色谱（HPLC）-同位素稀释质谱法（ID）-高分辨电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）在线联合使用的定量方法,通过VILIP-1中硫元素的定量分析实现VILIP-1的绝对定量。首先通过优化色谱流动相条件,分离待测溶液中VILIP-1,实验中发现使用高浓度的甲酸铵溶液洗脱,色谱峰出现肩峰,其主要原因是溶剂效应,最终确定10 mmol·L-1的甲酸铵溶液（p H=3）对VILIP-1分离效果最好。在色谱柱后在线持续引入浓度已标定的34S稀释剂溶液,并考察了34S稀释剂溶液在线引入的流速对34S/32S强度的影响。ICP-MS检测色谱洗脱液与在线引入的34S稀释剂溶液的在线混合溶液中的32S/34S强度,其中,对质谱的稳定性进行检测确保仪器检测结果的可靠性。最后根据同位素稀释质谱法和VILIP-1中硫的化学计量数,绝对定量VILIP-1的结果为:39.36±0.33μg·g-1。（2）使用氨基酸同位素稀释质谱法（HPLC-ID-MS）验证上述建立的定量方法的结果可靠性。选取缬氨酸（Val）、脯氨酸（Pro）苯丙氨酸（Phe）为目标氨基酸,通过目标氨基酸的定量分析实现VILIP-1的绝对定量。实验中从水解温度、水解时间、水解试剂浓度和添加量等因素确定VILIP-1最佳水解条件,以及通过氨基酸离子对选择确定质谱最佳检测条件,实现VILIP-1的定量分析,测的结果为:40.28±0.55μg·g-1。实验结果表明两种定量方法具有良好的一致性,提高了AD症诊断结果一致的可靠性。（3）通过已建立的HPLC-ID-ICP-MS法和HPLC-ID-MS法对VILIP-1标准物质溶液候选物进行定量分析。为保障研制标准物质量值稳定,考察VILIP-1标准物质溶液候选物瓶间和瓶内的均匀性以及短期、长期储存过程中的稳定性,通过统计学表明VILIP-1标准物质溶液候选物的均匀性和稳定性良好,可在-70?C下保存6个月,其特性量结果为39.79±2.09μg·g-1。该标准物质的研制解决了阿尔茨海默症早期诊断生物标志物VILIP-1定量无法溯源的现状。
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