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【目的】观察5-HT6受体拮抗剂SB-271046对氯化锂-匹罗卡品致癫大鼠慢性发作的影响及其对癫痫大鼠学习记忆的效应，以探讨其改善癫痫大鼠学习记忆的可能机制。【方法】1、实验动物分组：成年雄性SD大鼠分为两组：空白对照组（Vehicle组，n=10），氯化锂-匹罗卡品组(Lithium chloride-Pilocarpine,LiCl-PILO组，n=40）。首先根据注射LiCl-PILO后是否出现癫痫持续状态（Status Epilepticus，SE），出现SE者纳入实验，未出现SE和死亡者则剔除；然后再随机分为3组：模型组（HP-CD组）即侧脑室注射羟丙基-β-环糊精(Hydroxypropyl-β-cyclodextrine,HP-β-CD)，4ul；10ugSB-271046药物组（10ug-SB组）即侧脑室注射N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-phenyl]-5-chloro-3-methylbenzo-thiophene-2-yl-sulphonamide monohydrochloride(SB-271047)剂量为10ug，4ul；20ugSB-271046药物组（20ug-SB组）即侧脑室注射SB-271046剂量为20ug，4ul。2、制作LiCl-PILO癫痫模型：腹腔注射PILO30mg/kg（16-18h前腹腔注射LiCl127mg/kg），然后30min内连续观察大鼠是否有痫性发作，根据Racine分级，发作级数达到Ⅳ级或Ⅳ级以上持续时间>30min则判定为SE。3、在脑立体定位仪帮助下，根据Watson《大鼠脑立体定位图谱》，将记录电极植入右侧额叶皮层，并于造模后4周侧脑室注入HP-β-CD或者SB-271046。4、采用Veliskova和Goffin.K等评分法观察癫痫大鼠慢性期自发性发作，并利用脑电图记录皮层脑电变化。5、造模后6周运用Y迷宫自主交替实验（Spontaneousalternationbehavior，SAB）、新奇事物探索实验（Novelobjectdiscrimination，NOD）和Morris水迷宫定位航行实验、空间探索实验，测评大鼠空间学习记忆能力。6、行为学实验后断头取脑，运用免疫组化法观察各组大鼠5-HT6受体在皮质、海马、纹状体等不同脑区的表达情况；westernblot法定量检测皮质、海马、纹状体等不同脑区中5-HT6受体的表达。【结果】1、造模成功率、存活率：第一批大鼠造模成功率为72.55%，存活率37.84%。第二批大鼠造模成功率为85%，存活率为52.94%。2、慢性期自发性发作情况：按照Veliskova慢性分级标准，模型组和药物组自发性发作程度无差别（P>0.05），均在3-4级发作。药物组大鼠自发性发作频率较模型组（HP-CD）明显减少（P<0.001），尤其是20ug剂量组（20ug-SB）下降明显（P<0.001）；10ug组和20ug组二者相比，有差别（P<0.001）。3、脑电图改变：除正常组（Vehicle组）外，其余各组慢性期的脑电图均出现典型的高波幅棘波、棘-慢复合波、尖波和尖-慢复合波，呈阵发性发放的改变。药物组大鼠脑电波幅值RMS较模型组（HP-CD）明显降低（P<0.001），尤其是20ug组（P<0.001）；10ug组和20ug组二者相比有差别（P<0.001）。4、在Y迷宫自主交替行为实验中，模型组（HP-CD）自主交替率显著下降（P<0.01），而药物组自主交替率提高，尤其是20ug剂量组（20ug-SB）（P<0.05）。在Y迷宫新奇事物探索实验中，模型组（HP-CD）的新臂时间比显著下降（P<0.01），药物组有提高趋势（P>0.05）。5、在Morris水迷宫定位航行实验中，模型组（HP-CD）平均潜伏期延长显著延长（P<0.01），而药物组平均潜伏期明显缩短尤其是20ug剂量组（P<0.05）。在Morris水迷宫空间探索实验中，模型组（HP-CD）平均潜伏期延长，穿越平台次数减少，原平台象限停留时间缩短（P<0.05），药物组有改善趋势（P>0.05）。6、免疫组织化学法结果显示：5-HT6受体在不同脑区的分布有差别（P<0.001），在不同组别表达也存在差异性（P<0.001）。不同脑区的比较结果是：Vehicle组纹状体大量表达，皮质、海马中等量表达；HP-CD组皮质大量表达，海马、纹状体中等量表达；药物组（10ug，20ug）分布大致相同，皮质、海马、纹状体中等量表达。不同组别的比较结果是：HP-CD组阳性细胞数最多，药物组次之，Vehicle组最少；药物会降低5-HT6受体表达，20ug剂量作用明显（P<0.05），10ug组和20ug组二者相比有差别（P<0.05）。7、Westernblot法结果显示：5-HT6受体在不同脑区的表达水平有差别（P<0.001），在不同组别的表达也存在差异性（P<0.001）。在不同脑区的比较结果是：Vehicle组皮质海马大量表达，纹状体中等量表达；HP-CD组皮质大量表达，海马纹状体中等量表达；药物组（10ug，20ug）分布大致与HP-CD组相同。在不同组别的比较结果是：HP-CD组蛋白表达最多，药物组次之，Vehicle组最少；药物会降低5-HT6受体表达，20ug剂量作用明显（P<0.001），10ug组和20ug组二者相比无差别（P>0.05）。【结论】1、5-HT6受体拮抗剂SB-271046可以减少癫痫大鼠的慢性自发性发作频率以及发作时的脑电波幅值，20ug剂量作用明显。2、癫痫大鼠空间学习记忆能力下降，5-HT6受体拮抗剂SB-271046可以改善癫痫大鼠的空间学习记忆，主要作用于记忆获得巩固阶段，20ug剂量作用明显。3、5-HT6受体在不同脑区的分布有差别，在不同组别的表达也存在差异性。模型组在皮质大量表达，在海马纹状体中等量表达，与正常组5-HT6受体分布不同；模型组5-HT6受体表达最多，药物会降低受体表达。癫痫反复发作和5-HT6受体拮抗剂会改变5-HT6受体的脑区分布及表达水平，20ug剂量作用明显。4、5-HT6受体拮抗剂可能通过下调5-HT6受体的表达，从而改善癫痫发作及癫痫大鼠的学习记忆。