后发性白内障是白内障术后的常见并发症之一。针对传统眼部植入剂眼部不易固定,眼组织损伤大,药物代谢快等缺点,结合白内障术后后囊膜浑浊的形成机理,本研究设计了大豆活性单体成分金雀异黄素(Genistein,GEN)纳米脂质载体-人工晶体缓释药系统。该系统利用纳米脂质载体对药物进行包载并结合到手术时植入患者眼内的人工晶体表面,创新实现一种具有较好顺应性,较高眼内药物浓度,和较长药效的眼部药物递送新方式。本研究首先采用单因素法分析了大豆单体成分GEN的提取工艺,分别考察了提取剂乙醇溶液浓度,提取剂体积(料液比),提取温度,和提取时间对于大豆中GEN提取量的影响。根据正交设计结果对GEN的提取工艺进行优化,优化后的提取条件为:乙醇溶液浓度为60%,料液比(w/v)为1:5,提取温度为60℃,提取时间为2h。以该优化提取工艺重复提取2次后GEN的提取量为215 μg/mL,提取率约为10%。GEN的在不同溶媒中的表观溶解度和油水分配系数结果表明,GEN为难溶性药物,溶解度和油水分配系数受溶液pH影响,在pH7.4PBS中logP为2.32,有利于脂质材料包载形成纳米脂质载体。稳定性考察表明GEN在水溶液中会发生轻微降解。为增强药物的稳定性,同时延缓GEN在眼组织内的滞留时间,研究采用熔融乳化超声工艺,以山嵛酸甘油酯和Miglyol 812为油相材料,大豆卵磷脂和Cremphor EL为乳化剂,构建了 GEN纳米脂质载体(GEN-NLC)。采用星点效应面优化法对GEN-NLC的处方进行优化,得到的优化处方为(以10 mL制剂计算):GEN 14 mg;Compritol 888 ATO 210mg;Miglyol812N90mg;豆磷脂 88mg;Cremphor EL265mg。制剂外观圆整,大小均一,平均粒径为72.16 nm,分布系数为0.20,zeta电位为-7.19 mv,包封率为91.20%。药物呈非晶体形态包载于脂质材料之内。稳定性结果表明,GEN-NLC在25℃下能稳定72 h。为获得更长的稳定时间,本文采用冷冻干燥技术将GEN-NLC固化,并筛选了冻干工艺和冻干保护剂的种类和浓度。最终的冻干工艺及处方为:-75℃预冻8 h,-50℃抽真空1h,温度升高至-25℃,保持12h,温度升高至20℃,保持4h。冻干保护剂为羟丙基环糊精,浓度为7%。GEN-NLC体外释放时间为72h,具有缓释效果和“双相”释药特征。采用人晶状体上皮细胞系对GEN-NLC的细胞学行为进行研究。CCK-8细胞毒性实验结果表明,空白NLC对于晶状体上皮细胞的生长无毒性作用,50μg/mL的GEN-NLC对细胞生长有适当抑制作用。采用荧光探针罗丹明B模拟GEN进行细胞摄取实验,结果表明NLC能够被晶状体上皮细胞有效摄取,摄取行为以网格蛋白介导的内吞作用为主。细胞凋亡实验结果表明,GEN-NLC抑制晶状体上皮细胞增殖的原因是诱导了晶状体上皮细胞的凋亡。为了避开角膜-房水屏障的影响,提高药物在晶状体囊袋内的有效浓度,本研究将GEN-NLC结合到手术时植入眼内的人工晶体表面,直接带入病灶部位。研究分别采用脱氧胆酸钠和壳聚糖盐酸盐对GEN-NLC进行修饰,得到+20 mv、+10 mv、-10 mv和-20 mv的带电纳米粒子,并采用吸附或键合的方式载药至人工晶体表面。结果表明,Rayner 570C亲水丙烯酸酯人工晶体键合脱氧胆酸钠修饰的GEN-NLC可获得最大的表面载药量(67.61μg),药物体外释放时间约为72h。将此载药晶体植入兔眼,定时测定房水内的药物浓度。结果表明,载药晶体组的药时曲线下面积(AUC)和平均滞留时间(MRT)均显著高于前房注射GEN-NLC溶液组和角膜前滴眼GEN-NLC溶液组,AUC分别提高了 8.36和8.79倍,MRT分别提高了和8.57倍和10.15倍.。药物在前房内的滞留时间(T1/2)分别延长了 3.79倍和7.38倍,为14.746h。药效学裂隙灯显微镜和后囊膜组织切片12周观察结果表明,载药晶体可以显著抑制晶状体上皮细胞在后囊的聚集,预防术后后囊膜浑浊的形成。兔眼内超微结构未发生明显改变,显示此系统对于眼内角膜,视网膜等其它组织没有安全性影响。基于以上结果,GEN纳米脂质载体人工晶体载药系统可作为一种通过白内障手术植入眼内的新型植入给药系统,起到预防术后后发障的效果。