论文部分内容阅读
含N双膦酸盐被用于治疗一系列的骨吸收疾病,比如骨质疏松症、Paget’s病和恶性肿瘤引起的血钙过多。研究表明是通过抑制法呢基膦酸合成酶,从而抑制破骨细胞的蛋白质异戊二烯化而发挥作用。绝大部分高效的第三代双膦酸盐在其分子结构中都包含一个氮杂环,像利塞膦酸钠和唑来膦酸。它们被用于治疗骨吸收过多引起的疾病,含氮杂环的双膦酸的药效比第一代不含氮的双膦酸像依替磷酸钠药效强10000倍。因此,为了进一步发展更有效的双膦酸药物,合成新型的含氮杂环双膦酸具有重要意义。通过点击化学概念中由Sharpless和Meldal小组发现的Cu(Ⅰ)催化的叠氮与端基炔的1,3-偶极环加成反应,可以高区域选择性的将1,4-取代的1,2,3-三氮唑引入有机分子中。近来,我们课题组发现在室温下超声波辐射对这个反应具有显著的加速作用。因此,本论文设想将1,2,3-三氮唑引入到双膦酸结构中,合成一系列新型的三氮唑桥连双膦酸衍生物。本论文首先对近年来双膦酸类药物的发展进行了综述。在第二章中,(1)通过31PNMR对NaN3和乙烯基偕二膦酸四乙酯的Michael加成反应进行研究,发现AcOH:H2O=1:1 (v:v)是最佳反应溶剂；并且加成产物在溶液pH=4.69时已经发生分解,为了避免加成产物的分解,选择了多组分“一锅煮”的方法来合成三氮唑氮连双膦酸酯；(2)以对甲基苯乙炔、NaN3和乙烯基偕二膦酸四乙酯的反应为模型,使用AcOH:H2O=1:1 (v:v)为溶剂,考察了超声辅助下,各种铜盐催化剂、催化剂用量和温度对反应的速度和产率的影响,结果表明：①在所测试的催化剂中,CuSO4·5H2O/NaAsc的效果最佳；②在所测试的催化剂用量中,CuSO4·5H2O 10% mol和NaAsc 20% mol的效果最佳；③在所测试的温度中,45℃是最佳反应温度。在优化的实验条件下,首次合成了三氮唑N连双膦酸酯18个,其结构通过IR. ESI-MS, NMR的确认。通过HMBC图谱对化合物1,4-取代结构进行了确认。在第三章中,根据参考文献用亚甲基偕二膦酸四乙酯和溴丙炔在NaH作用下合成炔丙基双膦酸酯,然后在CuSO4·5H2O/NaAsc催化下将其与叠氮化合物经过1,3-偶极环加成反应合成了新型的三氮唑碳连双膦酸酯。12个化合物均为新化合物,且通过NMR、MS和IR表征。并以其中一个化合物为例,对其波谱学进行了分析。