【摘 要】
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类风湿关节炎（RA）患者长期忍受关节破坏所带来的痛苦,随着病情加重,患者会逐渐的丧失活动能力甚至造成残疾,由于RA无法得到根治,临床上主要以减轻患者痛苦和控制病程为目标。临床治疗中长期用药会出现严重的副作用以及耐药性,所以需要不断的更换新的药物,这又会导致新的副作用。不论是进行长期治疗的巨额费用还是对身体健康的影响都会对患者造成巨大的负担。研究发现TNF-α是导致炎症级联反应的重要细胞因子,通过阻
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类风湿关节炎（RA）患者长期忍受关节破坏所带来的痛苦,随着病情加重,患者会逐渐的丧失活动能力甚至造成残疾,由于RA无法得到根治,临床上主要以减轻患者痛苦和控制病程为目标。临床治疗中长期用药会出现严重的副作用以及耐药性,所以需要不断的更换新的药物,这又会导致新的副作用。不论是进行长期治疗的巨额费用还是对身体健康的影响都会对患者造成巨大的负担。研究发现TNF-α是导致炎症级联反应的重要细胞因子,通过阻断TNF-α的作用能够有效延缓RA病程。TNF-α拮抗剂（rhTNFR:Fc）可以竞争结合TNF-α控制病程,但是这类蛋白药物的稳定性低和生物利用度不高,影响治疗效果。缓释递送制剂能够有效提高药物的生物利用,降低给药频率和延长给药期限,对于RA这种需要长期治疗的慢性的疾病有着巨大的应用潜力。纳米胶囊载体因为其功能性外壳,可以将药物包裹于壳内,使得药物能免受环境带来的危害,并且可以通过设计胶囊壳层使其具有靶向或者刺激响应等特殊功能。聚乳酸羟基乙酸（PLGA）微球常常被用作药物缓释载体,通过将治疗药物负载到PLGA微球可以有效延长药物的释放周期,增强生物利用,从而大幅降低给药次数。综上所述,本论文针对目前rhTNFR:Fc临床使用过程中存在的问题,利用纳米胶囊和PLGA缓释微球药物载体的性能优势,设计、开发了两种针对不同给药途径的rhTNFR:Fc缓控释制剂,并对制剂的RA疗效进行了详细评价。具体内容如下:（1）rhTNFR:Fc纳米药物胶囊的制备及其RA疗效研究。通过表面原位聚合的方法,以具有良好血液相容性的2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱（MPC）为单体和具有p H响应降解性的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸丙烯酸酯（AC-PLA-PEG-PLA-AC）为交联剂,在rhTNFR:Fc表面原位包覆了一层聚合物胶囊层,得到一种具有优良血液循环稳定性及p H响应释药性的rhTNFR:Fc纳米药物胶囊（n（rhTNFR:Fc））。制备的n（rhTNFR:Fc）为尺寸在10 nm左右的球形颗粒。通过体外溶出试验证明了,纳米药物胶囊具有敏感的酸响应药物释放行为,在p H 5.5的酸性环境下药物释放速度约为p H 7.4环境下的3倍。进一步,通过体外实验证明了,n（rhTNFR:Fc）能够通过结合细胞外TNF-α来抑制人源类风湿性关节炎成纤维样滑膜细胞（RA-FLS）的增殖,降低TNF-α表达水平。体内动物试验证明了,尾静脉注射n（rhTNFR:Fc）一周后,小鼠体内仍能保持50%左右的血药浓度。此外,活体成像试验证明了n（rhTNFR:Fc）能够有效的富集于胶原诱导关节炎（CIA）小鼠模型腿部病灶部位,具有良好的靶向能力。最后,通过小鼠关节指数评分和炎性因子检测证明了,n（rhTNFR:Fc）对CIA模型小鼠的治疗效果与原药相比有着显著的提升,其长效缓释和高生物利用度的特性对于改善RA的临床治疗有着巨大的应用潜力。（2）负载rhTNFR:Fc的多孔PLGA缓释微球的制备及其皮下注射治疗RA的疗效研究。首先,我们利用超重力技术成功制备了一种具有超小尺寸和高分散稳定性的纳米羟基磷灰石（nHAP）,并将其与PLGA通过双乳液法制备成nHAP/PLGA微球,然后利用Na OH刻蚀的方法使nHAP/PLGA复合微球表面形成了多孔道的结构。最后,我们利用多巴胺（DA）在微球表面及孔道中的原位聚合,制备得到nHAP/PLGA-PDA复合微球。通过体外加速降解试验证明了,nHAP对PLGA降解后的酸性具有有效地缓冲作用。载药量和药物释放检测证明了,多孔的微球结构和孔道中原位聚合的PDA可以有效提高rhTNFR:Fc的负载效率和消除药物突释效应,并延长了药物的释放周期。进一步,通过体外细胞试验证明了,负载rhTNFR:Fc的nHAP/PLGA-PDA缓释微球（nHAP/PLGAPDA-rhTNFR:Fc）可以有效抑制RA-FLS细胞的增殖,降低炎性因子表达水平。皮下注射nHAP/PLGA-PDA-rhTNFR:Fc后,血液中有效药物浓度可以维持15天之久。最后,与皮下注射rhTNFR:Fc相比较,nHAP/PLGA-PDA-rhTNFR:Fc展现出了更优的关节炎治疗效果。
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