【摘 要】
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肿瘤是目前威胁人类健康和生命的重大疾病之一,肿瘤治疗一直是医药研究领域的热点和难点。虽然,已经发展了多种治疗手段,但是各种治疗手段都存在不同程度的缺陷。随着更多的研究表明,有效治疗肿瘤的趋势趋向于多种手段协同治疗。化疗是最常用的癌症治疗手段之一,然而,由于其肿瘤特异性差,毒副作用和耐药性等缺点限制了化疗药物的临床应用。因此,探究化疗药物与其他治疗手段协同治疗更具有应用潜质。长期以来,人们更多的关注
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肿瘤是目前威胁人类健康和生命的重大疾病之一,肿瘤治疗一直是医药研究领域的热点和难点。虽然,已经发展了多种治疗手段,但是各种治疗手段都存在不同程度的缺陷。随着更多的研究表明,有效治疗肿瘤的趋势趋向于多种手段协同治疗。化疗是最常用的癌症治疗手段之一,然而,由于其肿瘤特异性差,毒副作用和耐药性等缺点限制了化疗药物的临床应用。因此,探究化疗药物与其他治疗手段协同治疗更具有应用潜质。长期以来,人们更多的关注肿瘤本身,而对肿瘤周围环境关注度并不高。肿瘤微环境免疫力的改变为肿瘤的发生,发展,增殖,转移提供了条件。因此,优化细胞免疫能力,提高免疫细胞对肿瘤细胞的监视,杀伤及抑制复发等具有重要作用。因此,将化疗药物7-乙基-10-羟基喜树碱（7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin,SN-38）与具有提高免疫潜力的抗炎药塞来昔布（Celecoxib,CXB）通过载体m PEG-PAE组装成纳米药物,探究化疗与免疫协同治疗肿瘤新策略。本研究通过将化疗药物SN-38与抗炎药CXB用载体m PEG-PAE共包载组装成SN-38/CXB@m PEG-PAE纳米药物,并对其肿瘤抑制效果和作用机制进行详细研究。通过光物理性质表征显示,SN-38/CXB@m PEG-PAE具有良好的稳定性,为直径约为120 nm球状颗粒,这为通过高渗透长滞留（Enhanced Permeability and Retention Effect,EPR）选择性杀死肿瘤细胞提供了可行性。同时基于m PEG-PAE对酸敏感,并且结果显示SN-38/CXB@m PEG-PAE具有酸响应性。因此,SN-38/CXB@m PEG-PAE具有良好的肿瘤抑制选择性,能够克服化疗药物选择性差,毒副作用大的缺点。毒活性实验结果显示SN-38/CXB-@m PEG-PAE对He La细胞良好的肿瘤抑制能力,而且其毒活性优于单独给药。因此,通过共包载药物构建纳米药物为有效杀死肿瘤细胞提供了有效手段。随后,通过作用机制研究表明SN-38/CXB-@m PEG-PAE能够通过损伤DNA并调控P53高表达,促进Bax/Bcl-2表达增加,引起Caspase3激活,最终引起细胞凋亡。另一方面,SN-38/CXB@m PEG-PAE通过抑制P21表达促进周期依赖激酶CDK2和细胞周期蛋白Cyclin A高表达,周期停滞在S期,进而引起细胞死亡。因此,SN-38/CXB@m PEG-PAE能够通过凋亡和周期阻滞两个途径引起肿瘤细胞死亡。肿瘤细胞受到外界刺激发生死亡的同时,由非免疫原性转变为免疫原性而介导机体产生抗肿瘤免疫应答的过程称为免疫原性细胞死亡（Immunogenic cell death,ICD）。实验结果显示SN-38/CXB@m PEG-PAE能够促进钙网蛋白（Calreticulin,CRT）从胞内转移至细胞膜表面,高迁移率族蛋白1（High Mobility Group Protein 1,HMGB1）从细胞核内向外转移,腺苷三磷酸（Adenosine triphosphate,ATP）释放到胞外。因此,SN-38/CXB@m PEG-PAE能够诱导ICD过程。CRT从胞内转移至细胞膜表面,发出“eat me”的信号,引导树突状细胞（Dendritic cells,DCs）对肿瘤细胞的吞噬;HMGB1转移出细胞核,加强DCs与肿瘤细胞的结合;ATP释放到胞外,从而招募DCs进入肿瘤灶。三种释放的损伤相关分子模式（Damage associated molecular patterns,DAMPs）协同刺激机体免疫应答。此外,SN-38/CXB@m PEG-PAE还能够下调环氧化酶-2（Cyclooxygenase-2,COX-2）/以至于前列腺素E2（Prostaglandin E2,PGE2）表达降低,从而进一步调节DCs的成熟和抑制肿瘤的侵袭能力,改善了肿瘤免疫微环境（Tumor immune microenvironment,TIME）,增强了免疫系统对肿瘤特异免疫反应易感性。成熟树突状细胞水平增加和抑制伤口愈合实验也再次证实SN-38/CXB@m PEG-PAE能够提高免疫应答。
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