黄连是一味常用中药，具有多种药理作用，临床使用广泛，但具有一定急性毒性。其急性毒性物质基础、毒性机制、毒性影响因素等几方面均不清楚，本课题对此几方面进行了研究。　　 一、黄连急性毒性物质基础研究　　 我们的研究表明，黄连急性毒性物质基础是各种生物碱，主要是小檗碱。实验发现：(1)生物碱含量更高的黄连总生物碱的小鼠急性毒性远高于黄连水提物，提示黄连的毒性物质基础主要为生物碱；(2)非特异性肝药酶诱导剂苯巴比妥显著降低了黄连小鼠急性毒性及组织中各黄连生物碱（小檗碱、黄连碱、巴马汀、药根碱）含量，提示毒性成分为各黄连生物碱原型而非其代谢产物；(3)四种黄连生物碱均具有细胞毒性，进一步说明黄连的毒性物质基础主要是生物碱。此外，我们发现，黄连生物碱组织浓度远较血药浓度高，因此其引起急性毒性反应是完全可能的。且随着给药剂量增加，黄连生物碱组织浓度非线性增加，这可能是黄连安全范围窄的主要原因之一。需要指出的是，黄连中小檗碱与单体小檗碱口服后毒性是有差异的，与两者溶解性不同有很大关系，在黄连药液中，小檗碱溶解度十五倍于单体小檗碱。　　 二、黄连急性毒性的机制研究　　 我们的研究发现，以100％致死剂量灌胃给予黄连药液后，小鼠血浆乙酰胆碱酯酶活性下降至正常组的40%；胆碱酯酶复活药氯磷定对黄连急性毒性具有解救作用，而胆碱酯酶抑制剂新斯的明则具有增强作用。这些结果表明，黄连急性毒性与乙酰胆碱酯酶抑制有关。这一结论与临床前及临床报道的黄连及黄连素中毒症状，以及黄连几种主要的生物碱体外抗胆碱酯酶的报道吻合。　　 三、黄连急性毒性影响因素及其药动学机制研究　　 病理影响因素方面，我们发现，小鼠腹腔注射内毒素16h后，黄连急性毒性显著增加。药动学实验表明，内毒素处理后小鼠及大鼠血浆中黄连生物碱暴露均显著增加，主要原因在于它们的肠道吸收的增加。首先，体外吸收实验表明黄连生物碱吸收增加了；其次，大鼠肝脏Ⅰ相及Ⅱ相葡萄糖醛酸化代谢能力均未发生显著改变。而肠道吸收增加的原因有两个：一是肠道P-糖蛋白功能受损，二是肠粘膜Ⅰ相及Ⅱ相代谢能力降低。　　 中药配伍的影响方面，我们发现，预先多次给予吴茱萸后，黄连急性毒性显著降低。药动学实验表明，以吴茱萸预处理后，小檗碱的系统暴露水平显著下降。这种药动学影响，主要源于吴茱萸预处理对Ⅱ相葡萄糖醛酸化代谢能力的增强作用。首先，吴茱萸预处理对肠道吸收没有显著影响；其次，体外代谢实验表明吴茱萸预处理对Ⅰ相代谢不具有诱导反而具有抑制作用；最后，体外代谢及PCR实验均表明吴茱萸预处理对Ⅱ相葡萄糖醛酸化代谢均具有诱导作用。　　 综上所述，我们的研究表明，黄连具有潜在急性毒性，其急性毒性物质基础主要为黄连各生物碱尤其是小檗碱；其毒性机制与乙酰胆碱酯酶抑制有关；配伍某些中药如吴茱萸，可通过增强Ⅱ相葡萄糖醛酸化代谢能力而降低黄连生物碱的系统暴露水平，从而降低黄连急性毒性；疾病如内毒素相关疾病状况下，肠道P-糖蛋白及Ⅰ相及Ⅱ相代谢能力降低，黄连生物碱暴露显著增加，黄连急性毒性因而增强，应引起重视。