【摘 要】
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目的:寻找非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）全基因组关联分析（Genome-wide association study,GWAS）易感位点中处于染色质开放区的功能性遗传变异,探索功能性遗传变异在NSCLC发病过程中的生物学作用。方法:整合公共数据库中染色质转座酶可及性测序（Assay for transposase accessible chroma
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目的:寻找非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）全基因组关联分析（Genome-wide association study,GWAS）易感位点中处于染色质开放区的功能性遗传变异,探索功能性遗传变异在NSCLC发病过程中的生物学作用。方法:整合公共数据库中染色质转座酶可及性测序（Assay for transposase accessible chromatin with high-throughput sequencing,ATAC-seq）数据及染色质免疫共沉淀测序（Chromatin immunoprecipitation followed by sequencing,Ch IP-seq）数据中组蛋白H3赖氨酸27位点乙酰化（Acetyl-histone H3 lysine27,H3K27ac）修饰信息,结合以往肺癌GWAS信号,筛选肺癌候选遗传变异,采用两阶段病例对照研究设计,对1830名NSCLC患者及2001名健康对照进行候选易感位点和NSCLC发病风险的关联分析,基于生物信息学功能预测,开展双荧光素酶报告基因实验和凝胶电泳迁移率变动实验初步探索阳性遗传变异的生物学功能。结果:根据ATAC-seq、Ch IP-seq和GWAS信号的整合分析,筛选得到16个潜在的肺癌功能性易感位点,第一阶段348例NSCLC患者与479名健康对照的关联分析识别到3个边际性遗传变异位点rs13064999（OR=1.21,95%CI:0.98-1.48,P=0.072）、rs12752（OR=0.83,95%CI:0.67-1.03,P=0.097）和rs62085661（OR=0.82,95%CI:0.66-1.02,P=0.072）。在第二阶段1482例NSCLC病例和1522名健康对照的关联分析中,仅rs13064999与NSCLC发病风险的关联得到重复（OR=1.16,95%CI:1.04-1.29,P=0.006）。两阶段人群合并分析,rs13064999与NSCLC发病风险保持阳性关联（OR=1.17,95%CI:1.07-1.29,P=0.001）。双荧光素酶报告基因实验显示,与野生型等位基因rs1306499-G相比,风险等位基因rs13064999-A在A549和SK-MES-1肺癌细胞系中都能显著提高报告基因转录活性(PA549<0.001,PSK-MES-1=0.004)。凝胶电泳迁移率变动实验和超迁实验证明rs13064999-A等位基因与HP1γ结合能力更强。结论:本研究以染色质开放性为切入点,通过ATAC-seq和Ch IP-seq等多组学数据整合筛选,结合两阶段独立人群关联分析及生物学功能实验验证的策略,首次发现染色质开放区的功能性遗传变异rs13064999与NSCLC遗传易感性显著相关,风险等位基因A可能通过增强与HP1γ结合,调控下游靶基因的转录,从而影响了NSCLC的发病风险。
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