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特殊生境来源的真菌生存环境特殊,在适应环境的过程中形成了独特的代谢和防御系统,其次级代谢产物明显有别于普通环境下的真菌,所以特殊生境的真菌成为挖掘新次级代谢产物的新目标。其中,植物内生真菌和海洋真菌就是这类特殊生境真菌资源的重要组成部分。从植物内生真菌和海洋真菌资源中获取药物先导化合物已成为生物学、化学和药学等领域关注的焦点。真菌的许多基因在实验室培养条件下处于沉默状态。近年研究表明通过化学表观遗传操作即利用小分子化学物质抑制真菌中影响表观遗传的酶类,能激活沉默的生物合成基因,诱导真菌产生新的次级代谢产物。本论文选择特殊生境菌株作为研究对象,并且运用化学表观遗传操作,以期获得更多结构新颖且具有生物活性的次级代谢产物。本论文采用多种柱层析方法及1D、2D-NMR、MS、HR-MS等波谱技术,对一株植物内生真菌次级代谢产物进行了研究,并采用组蛋白去乙酰化酶和DNA转移酶抑制剂对一株海洋真菌进行表观遗传修饰的调控研究。共分离、鉴定了 48个化合物的结构,其中17个为新化合物。从植物内生真菌Phomopsis sp.xz-18的发酵产物中共分离鉴定了 36个化合物,包括18个细胞松弛素,4个氧杂蒽酮类化合物,3个氮杂卟吩类化合物和11个其他类型的化合物;其中17个为新化合物,出新率达到47.2%。结构新颖的化合物中9个为细胞松弛素,其中A8-G33b、A8-G33c、A8-G34b骨架新颖,本论文首次报道该类结构。从经过化学表观遗传修饰的海洋真菌,海藻共生耐盐曲霉Aspergillussp.F00785的发酵产物中共分离鉴定了 12个化合物,包括4个苯甲醛衍生物、4个虫曲霉毒素、1个已知萘酚类化合物和3个已知蒽醌类化合物(G8-E、H1-C1、G8-D1)。其中蒽醌类化合物虽是旧结构,但在该菌中是因加了表观遗传修饰剂才产生的新化合物。为了探究新化合的成药价值,对新化合物进行了抗菌、抗肿瘤、抗氧化、抗酪氨酸酶和抗乙酰胆碱酯酶活性的测定。滤纸片法发现细胞松弛素A8-G31a对Bacilluspumilus(B.p)、Candida albicans(C.a)具有中等抗菌活性;A8-G31b 对B.p 和 Bacillus subtilis(B.s)具有中等抗菌活性;A8-G33c对Aspergillus nige 具有微弱活性;B7-A3b对C.s,aa具有微弱活性;A5-C11对C.a,Staphlococcus aureus(S.a)有微弱活性;B9-D1a对B.p,S.a和Escherichiacoli具有较好的活性。A5-C11、A5-D41、A3-A11 a有消除自由基活性,消除率分别为62.67%,57.52%,89.88%,其中阳性对照消除率为95.96%。综上,本论文从一株植物内生真菌出发成功分离鉴定了 17个新的化合物,占所分离到的总化合物的47.2%,说明特殊生境下的真菌(如植物内生真菌)在发现结构新颖、具有潜在生物活性的次级代谢产物方面具有更大的潜力。同时,对海洋真菌进行化学表观遗传操作后获得了三个在常规条件下未发现的次级代谢产物,展示了该策略在挖掘真菌资源新活性天然产物方面的潜在用途。