3D打印水凝胶支架用于乳腺癌治疗和术后修复的研究

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乳腺癌是威胁女性生命健康最严重的疾病之一,目前临床上对乳腺癌的治疗一般采用手术切除的方式。特别是随着技术的进步,保乳手术因其微创性和更低的手术并发症,受到越来越多医生和病人的青睐。保乳手术及术后综合治疗已成为治疗早期乳腺癌的主要方法之一。但是,手术切除乳腺肿瘤的方法也存在着两个主要的问题,其一是较难精确界定肿瘤边界,导致病灶部位手术切除不完全而容易引起乳腺癌的复发和转移,其二是手术切除后导致部分乳腺组织缺损,影响患者的心理健康和术后生活。同时,针对癌症复发的术后综合治疗(放疗、化疗)会给病人带来极大的痛苦和毒副作用。因此,光热治疗(PTT)等低毒副作用的新治疗方法受到了广泛的研究。而针对乳腺癌这种浅表肿瘤的术后肿瘤的原位复发及防治,具有光热治疗的水凝胶体系不仅能有效杀死肿瘤,而且可以对手术切除留下的组织空缺进行有效填充。特别是具有精确可控的大孔结构的水凝胶支架具有促进组织修复和再生的潜力。因此3D打印水凝胶支架是乳腺癌术后治疗和组织修复的一个优势选择。本论文利用3D打印技术,选择具有儿茶酚结构的聚多巴胺(PDA)以及在生物医药领域广泛应用的天然聚多糖水凝胶材料海藻酸盐为原材料,制造了具有光热治疗和后期组织修复性能的水凝胶支架,并探讨了该水凝胶支架在乳腺癌术后治疗和组织修复方面的应用。此外,智能响应的药物释放平台的搭建可有效减少常规化疗引起的全身性毒副作用,同时多疗法的联合治疗可弥补单一治疗的一些不足。为了进一步探索支架在体内的治疗效果,本论文利用同轴3D打印技术制备了具有核-壳结构的水凝胶支架,支架的核心部分是包裹化疗药物的温敏水凝胶,在近红外光(NIR)触发下实现药物的精准按需可控释放;支架的外壳部分采用的是高浓度的具有光热转化性能的水凝胶材料,因此,外壳部分不仅可以利用光热转化升高核心部分的温度而且可以防止药物从管壁的无效泄露。另一方面,载药壳-核水凝胶支架在药物释放后形成的空心管支架有助于后期乳腺组织的修复再生。该支架具有光热-化疗联合治疗和智能响应药物控释的特点,有望成为乳腺癌术后治疗和组织修复的一个潜在选择。本文主要内容及结论分为以下两个部分:1.受海洋贻贝的启发,我们用多巴胺(DA)修饰海藻酸盐以形成海藻酸盐-多巴胺(Alg-DA)偶联物,进而制备了Alg-DA偶联物和DA的混合打印墨水。DA可以在p H微碱和含氧的环境下自聚合形成PDA,然后通过化学和物理相互作用,与Alg-DA偶联物结合形成网络水凝胶。该水凝胶材料不仅具有良好的光热性能可以用于肿瘤的光热治疗,而且具有良好的细胞黏附性能可以用于后期的组织修复。通过3D打印技术制成具有精确控制形状与大孔结构的支架,利用4T1小鼠肿瘤模型验证了该支架光热治疗乳腺癌的能力,并且对支架的宏微观结构、力学性能等进行了表征分析,通过接种人乳腺上皮细胞证明了支架可用于乳腺软组织修复的潜力。2.通过核-壳同轴3D打印喷头,制造了可用NIR触发按需药物释放的3D打印核-壳水凝胶纤维支架。该支架以聚多巴胺和浓度为15.3 wt%的海藻酸盐墨水的混合物为外壳层,以载药温敏水凝胶(明胶)为核心部分。在近红外光照射下,具有良好光热效应的聚多巴胺,可以升高核-壳纤维的温度从而引起核心水凝胶的凝胶-溶胶转变,使得溶胶态的载药明胶从核-壳纤维的开口端流出来,进而使得药物从松散的水凝胶网络中释放到组织中,实现对肿瘤的联合治疗。核心水凝胶从核-壳纤维中释放后形成的空心管状的支架有助于后期乳腺组织的修复再生。近红外光触发按需释放药物的核-壳水凝胶纤维支架可以实现肿瘤光热-化疗的联合治疗和术后组织腔的填充,为治疗浅表皮组织肿瘤提供了新思路。
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