目的:糖尿病是一种常见病,可由环境因素和遗传等多种原因相互作用而引起,临床症状主要是以高血糖为主要标志,其最常见的症状是多饮、多尿、多食等。糖尿病可引起身体多系统的损害。病理机制是胰岛素相对/绝对分泌不足,或者靶组织细胞对胰岛素敏感性降低,从而导致蛋白质、脂肪、水和电解质等代谢紊乱。目前有超过3亿人患有糖尿病,到2030年预计将超过10亿,460万人将死于糖尿病。对于Ⅱ型糖尿病的治疗,传统的降糖药还存在着多种缺陷,因此需要不断地发现和研究糖尿病药物治疗新靶点,并围绕靶点进行新药开发研究。以F2Pmp为骨架获得的PTP-MEG2抑制剂具有高效性和选择性,并具有良好的体内活性,可以扩大胰岛素信号,提高胰岛素敏感性。鉴于此,本论文以蛋白质酪氨酸磷酸酶-MEG2(PTP-MEG2)为糖尿病治疗的靶点,尝试寻找到新型治疗糖尿病和肥胖的药物。方法:本文通过从小分子ZINC-druglike数据库中搜索得到潜在的先导化合物,应用Core-hopping对先导化合物进行片段替换建立虚拟小分子库,利用分子对接的方法,对所建立的小分子化合物库进行虚拟筛选。根据对接得分及作用模式,得到针对PTP-MEG2靶点的目标化合物。对目标化合物进行合成工作。本实验利用有机合成的方法,以廉价易得的有机化合物为起始原料,经过Wittig反应、Sonogashira反应,关二苯并呋喃环及Williamson成醚反应等多步反应,合成过程中用TLC监测反应进程,经萃取、抽滤以及柱色谱方法分离纯化等操作。将合成得到的化合物进行抑酶活性测试,并且将实验结果与设计的理论结论进行比较和验证。最后选取代表性的化合物进行分子动力学模拟,以考察化合物与靶点结合的模式。结果:在虚拟筛选部分,本文首先从小分子数据库ZINC-druglike中搜索得到一个对接得分高、空间匹配好的小分子ZINC36636028,并对其进行结构修饰建立小分子数据库,通过对所建立的PTP-MEG2靶点降糖化合物库的虚拟筛选,得到一系列潜在的PTP-MEG2抑制剂。对接结果显示它们可与PTP-MEG2靶点重要残基形成氢键和疏水作用,推测其具有潜在的抑酶活性,可以作为针对PTP-MEG2靶点的降糖先导化合物。通过有机合成实验法,成功合成了42个小分子化合物。这些化合物的结构均经过核磁共振氢谱和质谱进行确证。在活性部分,进行了化合物对PTP-MEG2的抑制活性测定,得到化合物针对此靶酶的抑制活性数据。活性数据显示所设计的化合物对PTP-MEG2均具有较好的活性。分子动力学部分以10 ns常规分子动力学进行模拟。通过分析轨迹文件,找到受体对配体进行识别的分子机制,为开发新型PTP-MEG2受体拮抗剂提供了理论基础。结论:本研究以PTP-MEG2为药物作用靶标,设计了一系列潜在的PTP-MEG2抑制剂。通过计算机辅助药物设计技术对所建立的PTP-MEG2靶点降糖化合物库进行虚拟筛选,确定了一些具有理论药理活性的小分子为目标化合物,并对部分代表性化合物进行合成,其化学结构经过氢谱和质谱等技术的确证。经过酶活性实验验证,部分设计的化合物确实可以抑制PTP-MEG2酶活性,IC50达到微摩尔级别,具有较好的研究价值。对PTP-MEG2受体的初步理论探索揭示了其与拮抗剂的分子识别机制。本论文的工作为新型降糖药的研究奠定了基础。