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帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是最普遍的神经退行性疾病之一,其临床表现为静息性震颤、运动迟缓、肌肉僵硬及步态不稳等多种运动功能障碍,随着病程发展,还会出现抑郁、妄想和认知障碍等非运动功能症状。PD的病理特征是中脑黑质致密部（Substantia nigra pars compacta,SNpc）中的多巴胺（Dopamine,DA）能神经元变性和丢失,但其确切发病机制仍不清楚,已知线粒体功能异常、氧化应激、神经炎症、毒理蛋白异常聚集和沉积等都参与了PD的发病和病程发展,近年来研究发现,肠道菌群失调,免疫调节也与PD的病理机制有关。PD在全球有较高的发病人群,至今仍没有理想的治疗药物和方法,因此,PD的预防和治疗一直是PD研究的热点。菊苣酸（Chicoric acid,CA）是一种存在于菊苣、紫锥菊、蒲公英,以及其它可食用植物如莴苣和罗勒叶中的天然酚酸类化合物,具有安全、容易获得和摄取方便等的优点。研究表明,CA具有抗炎症、抗氧化应激、免疫调节以及抗病毒、调节脂质代谢等生物活性,近来的研究还发现CA具有一定的脑保护作用,能较好地缓解由炎症和氧化应激引起的记忆缺陷。但是,尚未有研究报道CA对PD的干预和保护作用,为了继续探究对PD具有神经保护作用的物质和方法,本论文开展了CA对PD模型的干预及作用机制研究,主要发现如下。（1）建立鱼藤酮诱导PC12的细胞模型,探讨CA对其干预及作用机制。CA抑制鱼藤酮诱导PC12细胞凋亡,提高细胞ATP含量,促进并恢复细胞线粒体膜电位和线粒体质量,并抑制细胞ROS产生,降低细胞氧化应激水平。此外,CA提高细胞TH表达。CA预处理的PC12细胞SIRT1/PGC-1α信号通路及其下游分子Nrf1、Nrf2和mt TFA的表达增强。由此可知,CA缓解了鱼藤酮诱导PC12细胞线粒体功能障碍,进而促进细胞生长和存活,其分子机制与CA对线粒体功能相关通路SIRT1/PGC-1α/mt TFA的调节有关。（2）建立MPTP诱导小鼠的帕金森病模型,通过体内实验初探CA对其干预保护和作用机制。CA明显改善MPTP诱导PD小鼠运动功能障碍,提高PD小鼠纹状体神经递质DA和5-HT及其代谢产物DOPAC、HVA和5-HIAA水平,CA预处理的PD小鼠黑质区DA能神经元数量增多,纹状体TH和BDNF表达上升,纹状体MDA和GPx水平得以恢复,氧化应激程度降低。此外,CA上调PD小鼠纹状体SIRT1/PGC-1α/mt TFA信号分子表达,从体内实验表明CA通过调节SIRT1/PGC-1α/mt TFA通路促进PD小鼠纹状体线粒体功能,进而抑制PD小鼠神经退行性病变。进一步说明线粒体可能是CA干预PD的一个潜在靶点。（3）建立MPTP诱导小鼠的帕金森病模型,探讨CA对PD肠道菌群-肠-脑轴失衡的调节作用。CA促进PD小鼠运动功能恢复,挽救黑质-纹状体DA能神经元存活,并抑制黑质区小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化,提高纹状体神经营养因子BDNF和GDNF水平。CA明显降低PD小鼠纹状体和结肠中促炎细胞因子TNF-α和IL-1β的含量,通过提高结肠occludin和ZO-1表达缓解PD小鼠肠道上皮屏障损伤。此外,CA下调PD小鼠纹状体和结肠中TLR4/My D88/NF-!B信号分子表达。以上数据表明,CA能有效抑制PD小鼠神经炎症和肠道炎症,其炎症抑制机制与CA对炎症信号通路TLR4/My D88/NF-!B的调节作用有关。16S r DNA测序结果表明,CA明显抑制PD小鼠肠道菌群失调,使肠道菌群组成和结构恢复趋于正常,包括减少Bacteroidetes,以及Parabacteroide等属的相对丰度,增加Firmicutes,以及Lactobacillus和Riminiclostridium等属的相对丰度。此外,CA减少PD小鼠菌群代谢产物SCFAs的异常产生,使之恢复趋于正常水平。以上结果表明,CA可能通过重塑PD肠道菌群,减少炎症介质的合成和释放,从而抑制肠道炎症和神经炎症,继而发挥对PD的神经保护作用。（4）使用MPTP诱导小鼠的帕金森病模型,探讨CA对PD小鼠外周免疫的影响。CA抑制PD小鼠纹状体区星形胶质细胞和小胶质细胞活化,并恢复血清、纹状体、脾脏和结肠中细胞因子IL-17、IFN-γ和TGF-β水平,表明CA对PD小鼠脾和结肠的免疫反应具有一定的调节作用。此外,对外周免疫器官脾和结肠的转录组分析显示,CA诱导PD小鼠脾脏中的22个基因（21个上调和1个下调）和结肠中的306个基因（190个上调和116个下调）产生差异性表达,这些差异性表达基因通过GSEA、GO和KEGG富集分析并进行功能注释,展示了CA调节PD小鼠脾脏和肠道功能的潜在分子生物学机制和靶基因。值的注意的是,CA逆转了PD小鼠脾和结肠的部分基因表达并且趋近于正常组水平。以上数据表明,CA对PD小鼠具有免疫调节效应,CA的神经保护活性可能与CA对PD外周免疫器官脾和肠道的调节作用有关。综合以上,CA对PD细胞和动物模型均显示出明显的神经保护作用,其作用机制与CA抑制PD线粒体功能障碍,重塑PD肠道菌群,缓解PD肠道炎症和神经炎症,以及CA对PD外周免疫的调节效应有关。因此,CA可能是一种潜在的预防和治疗PD的物质。