癌症是严重危害人类健康的一种疾病，且发病率呈现出逐年上升的趋势。目前，临床虽然有多种治疗癌症的方法，但仍然以化学药物治疗为主。然而，现有的抗肿瘤药物因存在选择性差和耐药性等问题，导致了严重的毒副作用和较低的治疗指数。因此，设计与开发新型的抗肿瘤药物受到广泛关注。新药的研发始于先导化合物的发现。其中，基于机制或结构的理性药物设计是发现先导物的有效方法，而对现有药物的结构修饰是最经济有效的手段。氟喹诺酮作为临床广泛使用抗菌药物，其作用机制是通过抑制细菌的DNA回旋酶和拓扑异构酶IV进而干扰DNA的正常复制、转录与表达，从而起杀灭细菌的作用。由于真核细胞中的拓扑异构酶Ⅱ与原核细胞中的拓扑异构酶在序列和功能上具有相似性，而且拓扑异构酶Ⅱ的过度表达与肿瘤的发生和发展密切相关，其抑制剂已成为主要的抗肿瘤药物。所以，通过结构修饰的方法，有可能将抗菌氟喹诺酮转化为抗肿瘤氟喹诺酮类药物。与此同时，构效关系研究表明，氟喹诺酮C-3羧基并非是抗肿瘤活性所必需的药效团，用其等排体替代可提高其抗肿瘤活性，这为抗肿瘤氟喹诺酮分子的设计提供了思路。但是，选择何种C-3羧基等排体是抗肿瘤活性所适宜的药效团，目前所知甚少。考虑到肿瘤细胞的发生与发展与蛋白酪氨酸激酶密切相关，基于靶向小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂(PTKIs)的抗肿瘤药物研究已取得重大进展，多个化合物已成功用于肿瘤的靶向治疗，且表现出良好的靶向治疗效果而备受关注。其中，PTKIs如吉非替尼(Gefitinib)、伊马替尼(Imatinib)、达沙替尼(Dasatinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、阿西替尼(Axitinib)等均为酰胺化学结构，酰氨基已成为PTKIs的优势骨架，它与酪氨酸激酶的结合是发挥抗肿瘤作用的关键因素。为此，基于骨架迁越和药效团拼合药物分子设计策略，用酰胺基作为C-3羧基的生物电子等排体，进而设计合成了氟喹诺酮-3-N-酰胺类目标化合物，并通过体外抗肿瘤活性筛选来考察其结构修饰的合理性。
　　氟喹诺酮羧酸与羰基二咪唑缩合得到氟喹诺酮咪唑酰胺、与羟胺发生胺解反应得到氟喹诺酮羟肟酸、经Lossen重排反应得到关键中间体氟喹诺酮C-3胺，然后与酰氯发生酰化反应得到氟喹诺酮-3-N-酰胺衍生物。经过1HNMR、HRMS和IR方法对合成得到的22个新目标化合物的结构进行确证，并用MTT法评价了目标产物体外对A549、CT-26和SMMC-7721三种肿瘤细胞株的生长抑制活性。初步的实验结果表明，目标化合物对A549、CT-26实验肿瘤细胞的抗增殖活性均显著强于母体环丙沙星和恩诺沙星的活性，尤其对A549细胞的抑制活性最强。构效关系表明：含有强吸电子基(硝基、氟、氯)取代的目标产物的抗肿瘤活性显著强于供电子基取代的目标产物。其中，目标化合物3e、3h、4e、4h对A549细胞的IC50接近10μmol/L，与5-氟尿嘧啶相当，具有潜在的研究价值。然而，目标化合物对SMMC-7721细胞的抗增殖活性较差，显示出了一定的选择性。
　　为此，基于氟喹诺酮的作用靶点拓扑异构酶也是抗肿瘤药物的重要作用靶标及机制的理性药物设计策略，利用药效团生物电子等排及其拼合和骨架迁越药物化学分子构建方法，用酰胺基作为氟喹诺酮C-3位羧基的生物电子等排体，氟喹诺酮骨架为酰胺基的功能修饰基，进而构建了氟喹诺酮-3-N-酰胺类目标化合物，其结构用光谱数据确证。体外抗肿瘤活性结果表明，目标化合物的活性强于母体环丙沙星和恩诺沙星，提示用酰胺基来替代C-3羧基有利于提高氟喹诺酮的抗肿瘤活性，这为氟喹诺酮的抗菌作用向抗肿瘤活性的转化提供了新的结构修饰途径。