疼痛包含急性疼痛和慢性疼痛,慢性疼痛是影响人们生活质量的最主要因素之一。目前临床用镇痛药物普遍副作用很大,限制了它们的使用,如阿片类镇痛药物有相当大的成瘾性、非甾体抗炎药胃肠道副作用以及COX-2抑制剂易引起心血管安全等副作用。多少年来,人类一直渴望寻找到副作用更低、疗效更高的新型镇痛药。　　 2004年美国FDA批准了首个N型电压门控钙离子通道阻断剂类镇痛药—Ziconotide,它是一个来源于海洋生物的多肽类化合物,主要是通过阻断疼痛信号传导而起到镇痛效果,具有非成瘾性等特点。该药的成功开发,使N型钙离子通道成为镇痛药物研究的热门靶标,受到药物化学家广泛关注,也成为各大医药公司研究镇痛药物的重点领域之一。但Ziconotide也还存在一些不足之处,如口服生物利用度差,仅能通过髓鞘注射给药方式用药,导致治疗技术要求相对较高,给患者带来不便等问题。因此小分子活性化合物替代多肽类将是解决该难题的一种有效途径。　　 在文献研究的基础上,运用药物化学设计原理,设计了一类氨甲基哌啶的新型小分子骨架化合物,用于N型钙离子通道阻断剂的研究。本文完成了该类型90个新化合物的合成,对它们进行了体外生物活性测试以及N型与L型钙离子通道的选择性测试。生物测试结果表明此类化合物普遍对N型钙离子通道具有拮抗活性,大部分化合物表现出非常好的生物活性,其中1个化合物具有与Ziconotide相当的拮抗活性,即IC50达到10-8M数量级,另有数个化合物活性很好同时具有较好的选择性(L型/N型)。在构效关系研究中,运用药物构效关系分析软件—Catalyst构建了这类结构的药效团,找到了一些构效关系规律,为该课题的进一步深入研究提供了科学依据。