苹果酸舒尼替尼是由美国辉瑞公司研发的多靶点激酶抑制剂的抗肿瘤药物,具有抗血管生成和抑制肿瘤细胞增殖作用,主要用于晚期肾细胞癌的治疗。2006年获FDA批准上市,由于所获批适应症竞争少,以及靶向治疗疗效显著,当年销售额2.19亿美元,到2012年销售额达到12.36亿美元。根据PDB数据,2012年国内样本医院销售额6217万元。由于苹果酸舒尼替尼的市场需求量大,治疗效果显著,所以,对苹果酸舒尼替尼的合成及提纯工艺进行详细研究是很有必要的。本论文主要对苹果酸舒尼替尼及其各中间体的合成及提纯工艺进行了详细的优化,并对部分杂质进行了表征。具体工作如下:1、综述了肾细胞癌是一种泌尿小管上皮系统中恶性度极高的肿瘤疾病,肾细胞癌约占肾脏肿瘤的90%左右,并详细介绍了该病的临床表现、发病人群、发病年龄、发病原因及治疗方案;介绍了替尼类药物的药理作用和舒尼替尼对该病的治疗效果。2、以乙酰乙酸叔丁酯为原料,在NaNO2/HOAc和Zn/HOAc的条件下通过Knorr反应合成吡咯环,再进行水解、酰化和加成反应合成舒尼替尼,最后和L-苹果酸盐酸盐形成苹果酸舒尼替尼,全程收率23.11%。3、通过对各中间体进行合成优化与平行试验,确定了最优化反应条件,在合成舒尼替尼的过程中采用了两种方法:“一锅法”的合成路线,从中间体6直接合成舒尼替尼9;“分步法”的合成路线,从中间体6合成中间体7,再由中间体7合成舒尼替尼9。通过两种反应路线的对比得出:“一锅法”的合成路线,产率高,纯度高,易操作。4、在合成苹果酸舒尼替尼的过程中通过用不同的反应溶剂得出:用95%乙醇合成的苹果酸舒尼替尼产率高、纯度高;本文还对苹果酸舒尼替尼进行提纯结晶分析,在确定用95%乙醇溶液纯度最高时,进一步优化结晶,纯度由96.41%提高到99.38%。5、在合成的苹果酸舒尼替尼的产品中,为了进一步确定杂质,通过液质联用确定苹果酸舒尼替尼的杂质分子量,进而合成苹果酸舒尼替尼的杂质,通过液质谱图比对,确定了杂质化合物。