【摘 要】
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Fas死亡结构域连接蛋白（FADD）是一种胞浆蛋白,在TNF受体家族介导的细胞凋亡信号通路中有重要的衔接作用。除了参与经典的细胞凋亡途径,FADD还涉及其他的生物学过程。很多研究证明FADD在T细胞的发育和增殖过程中起重要作用,但是这些研究均聚焦在FADD对胸腺细胞的影响,而FADD对小鼠肠上皮内淋巴细胞的影响研究甚少。本文分析了 FADD对小鼠肠上皮内淋巴细胞的影响,并初步探究其作用机制。研究中
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Fas死亡结构域连接蛋白（FADD）是一种胞浆蛋白,在TNF受体家族介导的细胞凋亡信号通路中有重要的衔接作用。除了参与经典的细胞凋亡途径,FADD还涉及其他的生物学过程。很多研究证明FADD在T细胞的发育和增殖过程中起重要作用,但是这些研究均聚焦在FADD对胸腺细胞的影响,而FADD对小鼠肠上皮内淋巴细胞的影响研究甚少。本文分析了 FADD对小鼠肠上皮内淋巴细胞的影响,并初步探究其作用机制。研究中我们首先对WT小鼠和FADD显性失活（FADD DN）小鼠肠上皮内淋巴细胞进行分析,发现两者的肠上皮内淋巴细胞总数无明显差异,但是进一步细胞亚群分析发现FADDDN小鼠肠上皮内CD8αα+TCRγδ+T细胞亚群比例明显减少。为了分析FADD显性失活对小鼠肠上皮内CD8αα+TCRγδ+T细胞的影响是否是随时间变化的,我们提取了 3-8周同窝出生的FADDDN小鼠和WT小鼠的肠上皮内淋巴细胞,实验结果表明FADDDN小鼠的肠上皮内CD8αα+TCRγδ+T细胞亚群比例随时间不断减少并且始终低于WT小鼠,说明FADD显性失活抑制了小鼠肠上皮内CD8αα+TCRγδ+T细胞亚群的发育。本研究的第二部分,我们初步探究了 FADD显性失活抑制小鼠肠上皮内CD8αα+TCRγδ+T细胞发育的机制。根据文献报道,小鼠肠上皮内淋巴细胞由两部分细胞发育而来:一部分来源于胸腺发育的淋巴细胞归巢到肠上皮内,一部分来源于小鼠肠道自身前体细胞的发育,所以我们分析小鼠胸腺细胞以及切除胸腺后的肠上皮内淋巴细胞。统计结果显示,FADD显性失活抑制肠道自身来源的CD8αα+TCRγδ+T细胞发育。为了进一步分析作用机制,我们研究了肠道的前体T淋巴细胞,这群细胞是不表达谱系的肠固有层淋巴细胞（Lin-LPLs）。结果显示,FADD DN小鼠Lin-LPLs 比例明显高于WT小鼠,说明FADD DN小鼠肠上皮内淋巴细胞的发育被阻滞在前体阶段。Notch1信号通路在前体细胞发育的过程起重要的调控作用,我们的分析结果显示FADD DN小鼠Lin-LPLs的Notch1表达明显下调,同时体外实验也表明,过表达FADDDN的Jurkat细胞的Notch1的表达也是下调。IL-7R是Notch1靶基因之一,而且Notch1可以通过调控前体细胞表面IL-7R的表达来调控T细胞的发育,我们的进一步分析结果发现FADD DN小鼠Lin-LPLs的IL-7R的表达明显下调。IL-7在小鼠肠上皮内淋巴细胞发育中起诱导作用,未成熟的TCRγδ+T细胞必须与合适的配体结合才能进一步发育成熟,所以FADD DN小鼠Lin-LPLs可能由于细胞表面缺少IL-7R,不能与IL-7结合而导致细胞无法正常发育。研究发现肠上皮内γδ T细胞在小鼠肠道中起重要的免疫保护作用,为了研究FADDDN小鼠中γδT亚群细胞的明显下降是否会对小鼠肠炎的发生有影响,本研究的第三部分我们以FADD DN小鼠为研究对象,建立了小鼠DSS结肠炎病理模型来更好地探讨FADD对小鼠肠上皮内γδ T细胞的调控作用。研究结果发现,FADD DN小鼠比野生型小鼠更加容易诱发结肠炎并且肠炎炎症程度明显加重。
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