背景:随着人们生活方式的转变及电子产品的普及,新生血管性眼底病的患病率正在逐年攀升。2020年6月5日国家卫健委发布首部《中国眼健康白皮书》,白皮书指出,代谢性眼病及年龄相关性眼底疾病已成为我国主要致盲性眼病。此类疾病以眼底血管增生为主要特征,治疗手段主要为早期用药干预及中晚期手术控制疾病进展,目前仍无根治方式。药物治疗主要通过玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF）受体药物,然而支持此类药物上市的临床试验均具有严格的排纳标准,实际用药人群不仅限于受试人群,尤其缺乏国产创新药康柏西普眼用注射液的真实世界数据论证其有效性及安全性。目的:以雷珠单抗为对照,分析康柏西普应用现状,结合真实世界研究方法,比较康柏西普与雷珠单抗临床疗效及安全性,探讨严重不良事件发生的危险因素,为临床合理用药提供参考。方法:采用文献计量学方法回顾性分析康柏西普国内外发表的相关文献,关注其不良事件（Adverse Event,AE）发生情况、累及系统器官及频率,观察康柏西普的研究趋势;对雷珠单抗,选择美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）进行信号挖掘,汇总其已上报AE情况及可疑潜在AE信号;其次结合烟台毓璜顶医院眼内注射康柏西普（IVC）及雷珠单抗（IVR）患者的临床数据,采用队列研究方法比较二者治疗湿性年龄相关性黄斑变性（Neovascular Age-related Macular Degeneration,nAMD）的有效性;最后采用真实世界安全性研究方法,回顾及前瞻性地观察IVC及IVR的全人群用药安全性,与文献计量及信号挖掘结果对比,探讨用药后患者发生SAE的危险因素,为临床安全用药提供指导。（1）不良事件文献计量学分析。以“康柏西普”、’KH902’及’Conbercept’为检索词,以科学引文索引数据库Web of Science、生物医学数据库Pub Med、Embase、万方学术期刊全文数据库、维普期刊全文数据库及中国知网为检索平台,检索时间截止2020年10月17日,专业检索有关康柏西普临床应用的文献,通过阅读全文筛选文献中报到的不良事件,以国际医学用语词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities,Med DRA 23.1）中AE名称为首选语（Perferred Term,PT）进行规范,以系统器官分类（System Organ Class,SOC）为标准,汇总分析其相关研究中AE发生特点。（2）不良事件信号挖掘。选择FAERS中报告的雷珠单抗的AE进行信号挖掘,采用报告比值比（Reporting Odds Ratio,ROR）及比例报告比值法（Proportional Reporting Ratio,PRR）对雷珠单抗进行信号挖掘,重点关注罕见迟发AE信号,与康柏西普文献计量结果形成对比,为真实世界研究提供数据参考。（3）有效性评价。单中心、双向队列真实世界研究,选择2016年1月1日～2021年12月31日期间于烟台毓璜顶医院接受康柏西普及雷珠单抗眼内注射治疗的nAMD患者,筛选自基线登记后至少存在六个月院内随访的病例,采用倾向性得分匹配（Propensity Score Matching,PSM）平衡组间患者选择差异。主要有效性终点为用药后6个月内最佳矫正视力（Best Corrected Visual Acuity,BCVA）及3月内中央视网膜厚度（Central Retinal Thickness,CRT）变化,次要终点为平均用药次数及患者失访率;若数据符合正态分布,采用单因素方差分析比较治疗前后组间差异,采用配对t检验比较治疗前后组内差异;若不符合正态性则采用Kruskal Wallis检验及秩和检验比较组间及组内差异。（4）安全性评价。回顾及前瞻性地纳入2016年1月1日～2021年12月31日期间于烟台毓璜顶医院使用雷珠单抗及康柏西普治疗的患者,观察记录其用药后12月内AE发生情况,判断AE与不良反应之间的关联性,采用美国常见不良事件评级标准（CTCAE）对AE进行评级,计算SAE发生率;对发生频次较高的SAE,采用Lasso回归及单因素Cox回归筛选协变量,构建Cox比例风险回归模型,分析SAE发生的危险因素。结果:（1）有关康柏西普的研究均为国内研究者发表,其中报告AE的英文文献共27篇,中文文献共453篇,共收集到9个SOC分类下的AE,其中眼部报告最多达835件,除眼部不良事件外,可见神经系统（7件）及心脏器官（1件）严重不良事件,但有关报告数极少,大部分论文没有观察到AE。（2）FAERS数据库中检索到雷珠单抗不良事件报告57680件,ROR法共识别到656个信号,PRR共检测到1053个信号,纳入两种方法的重复信号共652个。不良事件累及SOC分类下22个系统/器官;绝大部分信号（48.2%）为眼部并发症,其次以心血管系统（5.5%）及神经系统不良事件报告（9.5%）及信号居多,也可见耳聋、听觉减退等耳及迷路类信号及肾功能衰竭等肾脏及泌尿系统信号。（3）有效性评价在IVC组共纳入nAMD患者35人,IVR组共纳入112人,在IVR组匹配到与IVC组基线特征相似的患者35人。与基线视力相比,两组患者在研究终点BCVA均有所提高,其中康柏西普组BVCA在第2月及第4月视力视力提高幅度较基线明显;单因素方差分析显示,两组患者在治疗后每月组间BCVA变化无统计学差异;两组患者治疗后CMT明显下降,以雷珠单抗每月变化明显,单因素方差分析显示两组患者在治疗后每月CMT变化幅度无统计学差异。（4）安全性评价中,IVC组共纳入患者177人,平均注射次数2.42次/人,共观察到93人发生204件AE,累及17个系统器官,其中SAE 56件,占全部AE的27.5%;IVR组共纳入患者780人,平均注射次数2.16次,共388人发生767件AE累及22个系统器官,其中SAE 183件占比23.9%;组间PSM匹配后,在IVR组匹配到177人,其中86人发生194件AE,各系统AE发生率较IVC组低。除眼部事件外,两组患者均以心脏器官及各类神经系统AE较多,在对心脏及神经系统SAE建立多因素Cox比例风险回归模型后发现,患有高血压的患者用药后发生心脏器官SAE的风险是无高血压患者的2.2倍（p＜0.05,95%CI 1.2～3.9）;既往患有神经系统病史的患者用药后发生神经系统SAE的风险较无神经系统病史的患者高4倍（p＜0.001,95%CI 1.8～8.8）。结论:（1）文献计量学结果表明,有关康柏西普的研究均为疗效验证或随机对照,暂无安全性研究,统计不良事件后发现绝大部分文献未报告不良事件,多系统不良事件较少,对其进行安全性监测是必要的;（2）信号挖掘结果显示,雷珠单抗会导致多系统不良事件,以心脏及神经系统不良事件信号较为集中,应重点关注该类AE,对比后续研究发现,其耳毒性及肾脏毒性信号值及报告数较高,可能是潜在的不良反应类型。（3）康柏西普与雷珠单抗在真实世界环境下治疗nAMD具有相似的疗效,其在视力收益和降低视网膜厚度上与雷珠单抗相当,但两组实际视力收益不及RCT研究。（4）真实世界条件下,康柏西普会产生与雷珠单抗类似的多系统严重不良事件,不良事件发生趋势与雷珠单抗类似,其中基线患有高血压及心脏病史的患者用药后发生心脏SAE的风险显著增加,既往患有神经系统疾病的患者在用药后,所患神经系统疾病复发及新发几率显著上升,提示临床在对此类患者进行治疗前,应综合分析患者获益,更换治疗方案或预防相关SAE发生。创新点:（1）采用真实世界研究方法,对经典药物雷珠单抗及国产创新药物康柏西普进行回顾性分析,观察相关研究趋势,总结AE发生情况,为下一步研究提供数据参考,随后采用真实世界研究手段对实际用药患者进行全面观察,结合临床预测模型分析用药后的SAE的危险因素,为临床根据不同特征病人选择治疗方案提供数据支持。（2）目前国内暂无有关眼部抗VEGF药物安全性研究报告,且国外对于抗VEGF药物的真实世界有效性存在争议,本研究通过真实世界研究手段分析国内常用抗VEGF药物的有效性及安全性,将国产药物康柏西普与经典药物雷珠单抗进行对比,验证此类药物在中国人群的有效性,从多角度出发观察患者用药后的安全性,探讨SAE发生的危险因素。