【摘 要】
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目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是临床上最常见的痴呆类型。随着人口老龄化不断加剧,AD的发病率不断上升。姜黄素（Curcumin,Cur）作为一种天然化合物,从多个方面显示出了在AD治疗领域的巨大潜力,但其水溶性低和生物利用度低等缺点限制了临床应用的转化。此外,血脑屏障（Blood-brain barrier,BBB）的存在也限制了药物治疗作用的发挥。基于脑靶向纳
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目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是临床上最常见的痴呆类型。随着人口老龄化不断加剧,AD的发病率不断上升。姜黄素（Curcumin,Cur）作为一种天然化合物,从多个方面显示出了在AD治疗领域的巨大潜力,但其水溶性低和生物利用度低等缺点限制了临床应用的转化。此外,血脑屏障（Blood-brain barrier,BBB）的存在也限制了药物治疗作用的发挥。基于脑靶向纳米递药系统的新型AD疗法在保证安全性的同时还能够显著提高药物的治疗效果,给临床AD治疗带来了新的希望。因此本文构建了一种负载姜黄素的新型脑靶向纳米递送系统（Ce/Zr-UiO@Cur-Lf）,并在体内外对该纳米系统的安全性、靶向性和治疗效果进行了评价,旨在为AD临床治疗提供更多的选择。方法:通过溶剂热法一步合成混合双金属的纳米级金属有机框架（Ce/Zr-UiO）,并通过物理搅拌方式将Cur负载到Ce/Zr-UiO上,得到Ce/Zr-UiO@Cur,再通过层层自组装原理将乳铁蛋白包裹在Ce/Zr-UiO@Cur上,最终得到Ce/Zr-UiO@Cur-Lf,进一步对制备的纳米粒的理化性能进行了表征;此外还研究了纳米粒的体外释药特性和活性氧清除能力。其次,研究了该纳米粒在细胞水平上的安全性、对胞内活性氧水平的影响、被PC12和bEnd.3细胞摄取的效果和摄取机制,以及体外BBB渗透效果。最后,通过海马内注射Aβ1-42建立小鼠AD模型,并在动物水平上研究了该纳米粒的体内分布、AD治疗效果和生物安全性。结果:本文制备了具有缓释药物特点和活性氧清除能力的Ce/Zr-UiO@Cur-Lf纳米粒。该纳米粒在PC12细胞上显示出较好的安全性,能够改善由H2O2引起的PC12细胞氧化应激状况。并且该纳米载体能够促进PC12和bEnd.3细胞对药物的摄取,促进药物跨BBB转运。其次,该纳米制剂在注射后可选择性的聚积到小鼠大脑部位,提高药物脑内蓄积量。在经过Ce/Zr-UiO@Cur-Lf治疗后,AD模型小鼠的多个病理特征被改善,比如受损的神经元、过多的Aβ沉积、失调的中枢胆碱能系统、氧化应激以及神经炎症。最后,该纳米粒在所给剂量下生物安全性较好,无明显的毒副作用。结论:本文成功设计并构建了一种可载姜黄素的新型脑靶向递药系统（Ce/Zr-UiO@Cur-Lf）,其具有缓慢释放药物的特点以及活性氧清除能力,在体内外均显示出增强的脑靶向效率,明显的AD病理特征改善效果以及良好的生物安全性,具有潜在的临床应用价值。
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