核蛋白聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1）抑制剂已被证明可有效地增强化学治疗和放疗效果。然而,目前大多数PARP1抑制剂的主要问题是它们缺乏对PARP1及其最接近的家族蛋白亚型PARP2的选择性。NMS-P118是一种具有高度选择性的PARP1抑制剂,目前正处于临床前研究中。研究结果表明,它与PARP1的结合力强于PARP2,并且具有许多优势,例如出色的药代动力学特性等。在本文研究中,为了了解其选择性的分子机理,对NMS-P118与PARP1/2结合体系进行分子动力学（MD）模拟,并使用丙氨酸扫描结合MM/GBSA以及相互作用熵的方法计算结合自由能,揭示了对选择性起关键作用的残基。尽管结合口袋和NMS-P118在PARP1及PARP2体系中的结构非常相似,但是PARP1中的大多数热点残基比PARP2中的相应热点残基具有更强的结合自由能。对结合能的详细分析表明,NMS-P118上的4’4-二氟环己基环与PARP1中的Y889具有更强的疏水相互作用。另外,PARP1中的H862残基比PARP2中的H428具有更强的结合自由能,这是由于距离更短且氢键更强所导致的。此外,与PARP2中的Q332残基相比,PARP1中带负电的E763残基与带正电的小分子NMS-P118形成了更强的静电相互作用。这些结果合理地解释了NMS-P118的选择性,可能对设计新型选择性PARP抑制剂有指导作用。另外,蛋白突变引起的蛋白-小分子结合亲和力变化,是产生许多遗传疾病和耐药性的关键原因,因此预测突变对结合自由能的影响非常重要,本文对来自Platinum数据库的一些体系进行了MD模拟,并使用MM/GBSA方法计算蛋白发生突变前后,体系结合自由能的差值,计算结果与实验值的相关性达到了0.59,对预测突变前后结合自由能变化量有一定的参考性。且经过分析可得,此方法对突变为丙氨酸的体系计算精确度更高,相关度达到0.65。此外,使用了统计指标来检验此方法对预测重要突变的精确度,结果证明有一定参考价值,但仍有改进空间。对于发生重要突变的体系进行能量分解,探究导致其能量改变的原因,可得主要是由范德华作用引起的能量变化,选取三个例子进行相互作用机制分析,探究能量改变的原因。