两亲性高分子前药能显著改善药物的动力学性质，提高生物利用度，降低毒副作用，并且可以自组装形成前药纳米粒。研究表明，细胞内液中含有较高浓度的谷胱甘肽（GSH，大约2-10 mmol·L-1），细胞外液中浓度仅有2-10μmol·L-1，而肿瘤细胞内GSH浓度约为正常细胞中的4倍。因此，谷胱甘肽浓度差异可以作为药物控释因子应用到前药设计当中。　　为制备谷胱甘肽敏感的高分子前药，本研究通过化学全合成制备了以二硫键为连接臂的透明质酸-巯嘌呤(6-MP-ss-HA)高分子前药。这种谷胱甘肽敏感型高分子前药在2-10μmol·L-1谷胱甘肽浓度下维持其结构，而在2-10 mmol·L-1谷胱甘肽浓度下断开二硫键释放出药物。并且，该两亲性高分子前药能够在磷酸盐缓冲液（pH7.4）中自组装形成谷胱甘肽敏感型纳米粒。主要研究内容和结论如下：　　(1)以透明质酸为载体，采用全化学合成法构建谷胱甘肽敏感的透明质酸-巯嘌呤高分子前药，对目标产物的结构进行鉴定，并探讨了物料投料比、温度和反应介质等条件对产率的影响。在30 ℃下以乙腈为反应介质，且巯嘌呤(6-MP)与I2按摩尔比1：1投料时，巯嘌呤-ss-巯嘌呤(6-MP-ss-6-MP)的产率可达84.3％。反应介质pH值和物料投料比对高分子前药载药量均有一定影响，当pH值为7.5，6-MP-ss-6-MP与HA-SH投料比为2:1（摩尔比）时，高分子前药载药量可达　　10.8%。　　(2)采用透析法研究了透明质酸-巯嘌呤高分子前药的体外释药性能。分别模拟血液和细胞内环境中谷胱甘肽浓度，考察了谷胱甘肽浓度对高分子前药释药性能的影响，同时考察了释放介质pH值，高分子前药中巯嘌呤的含量这两个因素对高分子前药释药性能的影响。结果表明，透明质酸-巯嘌呤在模拟血液中谷胱甘肽浓度条件下稳定存在，而在模拟细胞内环境中谷胱甘肽浓度下快速释药，并随谷胱甘肽浓度的提高，药物的累积释药百分率随之增大；该高分子前药在pH5.6和pH7.4的释放介质中均可较快的释放出巯嘌呤原药，但在pH5.6下的最高释药百分率略高于pH7.4下的最高释药百分率；三种不同载药量的高分子前药的释药曲线趋势基本相同，且最高累积释药百分率相差不大。　　(3)以透明质酸-巯嘌呤高分子前药为基材，采用超声法构建透明质酸-巯嘌呤纳米给药系统，并对制备的纳米粒进行评价。采用稳态荧光探针法测定三种不同载药量的高分子前药的临界胶束浓度；采用动态光散射法测定纳米粒的粒径及其分布；采用透射电镜观测纳米粒的形态。不同载药量的高分子前药的临界胶束浓度不同，随着载药量的提高，高分子前药的临界胶束浓度逐渐降低；所制备的纳米粒边缘光滑，粒径大小分布均匀，分散性良好，结构紧致，呈现规则的球形。高分子前药的载药量对纳米粒粒径有显著影响，随着载药量减小，粒径逐渐增大。在37 ℃、pH7.4的PBS溶液中，6-MP-ss-HA纳米粒在15d内粒径变化较小，因此在模拟人体血液环境中该载药纳米粒比较稳定，但在模拟细胞内环境谷胱甘肽条件下不稳定。　　以上研究结果表明，本文制备的两亲性透明质酸-巯嘌呤高分子前药对谷胱甘肽具有一定的敏感性，并且可以自组装形成纳米粒，该给药系统有望作为谷胱甘肽敏感型纳米前药应用到恶性肿瘤的治疗当中。