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抗生素广泛应用于人类和动物疾病预防和治疗中。此外,抗生素作为生长促进剂广泛运用于畜牧养殖业,提高饲料利用率,促进畜禽生长。抗生素的使用对肠道微生物群落产生巨大影响,而这些肠道微生物群落结构和功能对畜禽健康、生长起着重要作用。尽管抗生素的使用给畜牧业带来明显的效益,但其引发的耐药基因的增加和水平转移,对人类健康和生态安全构成了潜在威胁。本文研究旨在探讨盐酸四环素(tetracycline hydrochloride, TET)对小鼠代谢毒性以及肠道微生物结构与功能的影响,并评估其影响肠道微生物耐药性潜在风险。肝脏组织切片显示TET暴露诱发小鼠肝脏组织严重病变,且呈现显著剂量效应；停止暴露后中高浓度组肝脏组织病变难以彻底恢复。基于氢质谱核磁共振(’Hnuclear magnetic resonance spectroscopy,1H-NMR)的代谢组学实验及偏最小二乘判别法(partial least squares discriminant analysis, PLS-DA)分析结果显示不同剂量TET暴露均影响小鼠血清和尿液代谢,染毒组血清和尿液中众多代谢物质与对照组存在显著性差异,这些代谢产物参与了小鼠蛋白质代谢、脂代谢和能量代谢等代谢,说明TET的使用可干扰小鼠的代谢过程。停止暴露两周后,低浓度组小鼠代谢得到了恢复,而中高浓度组小鼠代谢虽略有恢复,但其影响短时间内难以消除,具有持续性。运用Illumina测序技术、生物信息学技术及定性PCR与定量PCR技术分析了不同剂量TET暴露两周和恢复两周后小鼠肠道微生物耐药性变化。小鼠肠道微生物中检测出多种耐药基因,且其背景值处于较高水平。10g/L TET暴露两周后,耐药基因的丰度和多样性大幅提升,显著高于对照组,停止暴露恢复两周后,高浓度组耐药基因丰度和多样性有所下降,但是依旧处于较高的水平,具有持续性。小鼠肠道微生物中质粒和整合子等可移动元件丰度和多样性较低,但高浓度组四环素暴露两周后,其丰度激增,与耐药基因的变化有着密切的联系,促进了耐药基因的大幅增长。TET暴露能够提高肠道微生物的耐药性,威胁人类健康和生态安全。运用Roche 454焦磷酸测序技术、Illumina高通量测序技术及生物信息学技术研究不同剂量TET暴露和恢复对小鼠肠道微生物群落结构和功能的影响。不同浓度TET暴露两周后,小鼠肠道微生物群落结构和功能发生不同程度的改变。0.5g/L TET暴露两周后,肠道微生物中拟杆菌门比例下降,厚壁菌门比例提高,能量产生和转换相关蛋白相邻类的聚簇(clusters of orthologous groups of proteins,COG)和脂质运输与代谢相关COG的丰度明显提高。这种微生物群落结构和功能变化,促进了食物中难以降解的复杂碳水化合消化水解,改变了机体对食物中物质的吸收,扰乱小鼠机体氧化、脂质合成和能量代谢等代谢过程。停止暴露两周后,低浓度组微生物群落结构得到恢复,高浓度组肠道微生物群落结构短时间内难以恢复。综合上述：TET的暴露,对小鼠肝脏组织造成了病变,干扰了小鼠尿液和血清代谢,另一方面,提高了肠道耐药基因和可移动元件的丰度,增加了环境健康风险。小鼠肠道菌群在TET暴露造成的毒理效应和耐药风险的过程中,起着重要的作用。高浓度的TET暴露造成的毒理效应和耐药风险具有持久性。