神经细胞中的蛋白质聚集会诱发神经退行性疾病,包括帕金森病、老年痴呆症等.哪些蛋白质异常聚集会导致哪些疾病是近年来特别引人关注的问题.蛋白质的构象经过怎样的变化会导致其异常聚集,其聚集态的结构特征和神经细胞功能的异常又存在什么样的关系?什么因素会影响蛋白质聚集,其机制如何?蛋白质构象变化的过程中其动力学和热力学性质又是如何变化的?已经有大量的实验和理论工作在这些方面进行了研究探索,认为固有无序蛋白的聚集是导致神经退行性疾病的关键因素,但是到目前为止对于此类蛋白质聚集的详细过程和机制尚未得到全面系统地认识.相信在原子分子层面探索固有无序蛋白的聚集会加深对此类问题的理解.　　利用分子动力学模拟研究蛋白质的聚集、折叠、构象动力学和热力学性质的变化,以及与其他物质的相互作用是当今国内外的一个前沿课题.由于分子动力学模拟不仅可以得到原子的运动轨迹,还可以观察到原子运动过程中各种微观细节,而实验上又很难针对结构柔性较强的固有无序蛋白进行有效的结构探测,所以利用分子动力学模拟研究此类问题具有重要的理论和实践意义.分子动力学模拟方法假定粒子的运动可以用经典力学来处理,依据凝聚态物质的原子或分子的三维排列和运动进行计算机模拟,从而对宏观物理量进行有效的计算.分子动力学可以提供模拟对象的粒子运动和微观结构的明确图像,通过计算分析获得可以与实验结果相比拟的理论结果,从而有效的将这些微观状态和物质宏观凝聚性质联系起来.分子动力学方法可以被视为“计算机实验”,根据粒子之间的相互作用势或者半经验势所得到的分子力场,计算凝聚态物质的结构以及动力学热力学性质,提出相关的物理现象,这种方法改变了传统的理论计算与实验的关系.　　本论文基于分子动力学模拟方法,研究了Cu2+对α-synuclein蛋白构象变化、构象的动力学和热力学性质以及纤维化聚集的影响.主要进行了以下几个方面的工作:　　(1)介绍α-synuclein蛋白,从α-synuclein蛋白与帕金森病的关系、分子结构、生理功能、纤维化聚集和Cu2+对其构象及聚集的影响这几个角度阐述了研究背景,提出利用分子动力学模拟方法研究Cu2+对α-synuclein蛋白构象变化、构象动力学和热力学性质及其纤维化聚集影响的必要性和合理性。　　(2)介绍与本工作相关的分子动力学基础理论.首先给出了利用分子动力学研究凝聚态系统的前提:假定粒子运动按照经典力学即牛顿第二定律.然后比较了求解牛顿第二定律的几种积分算法,经验/半经验的分子力场.比较了几种能量优化的方法,介绍了GROMACS软件包和GROMOS分子力场.　　(3)利用GROMACS软件包对Cu2+-α-synuclein(1-17)复合体和α-synuclein(1-17)肽段单体分别进行分子动力学模拟.计算了Cu2+-α-synuclein(1-17)复合体和α-synuclein(1-17)肽段单体的二级结构分布;对模拟结果进行构象聚类分析;绘制复合体与单体的自由能面;计算疏水残基溶剂可及表面积.发现Cu2+诱导固有无序蛋白α-synuclein肽段由无序向有序转变,降低了其构象的自由能,同时 Cu2+增强了α-synuclein肽段的疏水性,使得α-synuclein肽段因疏水作用更倾向于形成β-折叠片结构,加速其疏水性聚集.　　第一章为绪论,主要介绍了针对Cu2+影响α-synuclein蛋白结构变化及聚集的研究进展;第二章介绍了分子动力学模拟的主要理论;第三章介绍了模拟的体系和方法;第四章通过对模拟结果的计算分析,研究了Cu2+对α-synuclein蛋白聚集的影响;最后一章,对整个工作进行总结和展望.所得的结论不仅有助于理解Cu2+对α-synuclein蛋白结构变化和聚集的影响,而且对深入理解复合体构象动力学和热力学的性质也有一定意义.