真核基因转录爆发的信号转导建模与数据分析

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随着单细胞转录检测技术的出现,越来越多的研究人员在研究转录时中发现转录过程中RNA生成数量波动极大,RNA的转录速率极不稳定,生成时间极不规律。这个高度随机的现象被称为转录爆发。转录爆发出现在几乎所有的真核生物的转录中,转录涉及的复杂的多级调控过程使得转录爆发的研究极为复杂,其背后的分子机制尚不明确。先进的单细胞检测技术在检验分辨率上存在缺陷,这容易造成两次小的爆发被识别为一次大的转录爆发,这个棘手的问题使得转录爆发理论研究更为复杂。为研究转录爆发的分子机制,本文结合概率论、主方程、计算机模拟等知识从理论的角度对目前转录爆发中尚未解决的问题进行研究。完成的主要结果和内容如下:一、研究了actin 5转录起始速率的单峰与双峰现象,根据actin 5基因序列结合转录一般过程建立actin 5的基因模型,再现了实验中actin起始速率的单峰与双峰现象。分别研究计算了TATA框正常与TATA框变异时actin 5的转录爆发频率,转录爆发大小,以及转录爆发时间等转录动力学参数。另外,研究了TATA变异前后,转录起始与转录重起始的情况。通过动力学参数的比对,研究了actin 5的转录调控机制。二、绕过单细胞技术分辨率的缺陷,提出了两种不同研究转录爆发调节机制的方法情况。基于广泛使用的两态模型,利用Fano因子与标准差研究爆发频率调制数据与转录爆发大小调节数据的情况。研究显示频率调制与来自不同基因启动子的实验数据非常一致,但大小调制不行。转录调控的信息熵加强了这一结论。而且,我们表明支持大小调制的数据可以通过频率调制来解释。在这里,我们提出了两种独立于实验分辨率的方法来分析转录调控之间的关系。结果表明,爆发频率仅受转录激活子调控,因此支持大小调控的数据可通过频率调控实现协调。
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