溶胶凝胶氧化硅纳米材料及其生物功能因子传输性能研究

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组织创伤和肿瘤等疾病严重影响着人们的身体健康和生活质量。随着生物医学技术的发展,用于各种疾病治疗的生物功能因子被研制和应用。但也同样面临一些挑战和困难,蛋白类药物稳定性差、膜通透性差、生物半衰期短等缺点影响了蛋白质功能因子的治疗效果。临床上使用的化疗药物分子溶解度低、选择性差,在体内一般呈全身分布,大大降低药物的疗效甚至是危害病人的身体健康。因此,设计能够高效传输组织修复蛋白功能因子/肿瘤等疾病治疗的功能药物载体材料是解决上述问题的关键所在。较为理想的传输载体不仅要求其自身具有良好的生物相容性以及对生物功能因子有较高的负载率,而且能选择性地将其作用于病变部位,并且能精确地控制释放动力学,延长作用时间,发挥其治疗修复效果。其中,氧化硅纳米材料具有大的比表面积、可调的孔结构、高的孔容、丰富的表面化学基团和良好的生物相容性等优点,获得兼具较高生物功能因子装载率与可控释放动力学氧化硅纳米材料在生物医药与组织工程领域具有重要应用前景。本课题以氧化硅为基体,通过对其进行功能化复合与表面化学构象调控,研究了其在骨组织修复以及肿瘤治疗领域中的应用。本文的研究内容概括为以下几个部分:1.采用溶胶凝胶结合静电纺丝方法制备出不同水解程度(H2O/TEOS摩尔比)的四组活性氧化硅纳米纤维。随着水解程度增加,Si-O-Si网络结构完整性增强,在模拟体液(SBF)中活性依次减弱。通过两种不同的加载方式:BSA溶液加载以及BSA/SBF溶液加载,研究发现四组活性氧化硅纤维通过BSA/SBF方法具有高量BSA加载,持续的释放性能。其中,水解程度最低的活性氧化硅纤维具有最大的加载量与最稳定的释放性能。2.在不同水解程度的活性氧化硅前驱体溶液中加入具有上转换发光性能的CaTiO3:Er,Yb纳米颗粒,通过静电纺丝技术制备出具有上转换发光的活性氧化硅复合纤维。体外骨髓基质干细胞毒性实验表明发光活性氧化硅复合纤维具有较好的生物相容性。在980 nm激发下,能发射出绿光(~550 nm)以及红光(~660 nm)。研究发现上转换发光强度变化与活性氧化硅纤维在模拟体液(SBF)中矿化程度存在对应关系,即表面矿化物形成的越快,诱导发光猝灭越快;同时研究还发现,表面矿化物除去后发光现象能够恢复。因而可以利用光学信号来监测骨支架纤维材料的表面矿化活性大小。3.首次采用原位的溶胶凝胶方法在介孔氧化硅(MSNs)的介孔结构中生长CaF2:Tm,Yb纳米晶,制备出了具有上转换发光性能的CaF2:Tm,Yb@mSiO2纳米颗粒。通过对前驱体溶液中乙醇和正硅酸四乙酯的体积比,实现了对CaF2:Tm,Yb@mSiO2颗粒尺寸的调控。进一步利用抗癌药物DOX研究了所得纳米颗粒的装载、释放与抗肿瘤性能。研究发现小尺寸(~65nm)的CaF2:Tm,Yb@mSiO2具有较高的药物加载量,持续的药物释放功能以及较强的抗肿瘤效果。随后,对小尺寸的CaF2:Tm,Yb@mSiO2颗粒进行氨基改性用于大分子蛋白的输送,研究发现氨基改性后,促进了 BSA分子的加载量及更持续的释放行为,实现了细胞内大分子蛋白的有效输送。4.通过对CaF2:Tm,Yb@mSiO2纳米颗粒表面进行PAA分子改性,实现了 pH与NIR(808nm)双触发的药物释放功能,而且能够对其药物释放动力学过程进行实时的光学监测。由于PAA与DOX较强的静电作用使得DOX的加载效率提高到~92%。系统研究了不同pH(7.4,5.8和4.7)条件下释放动力学特征,随着pH值降低,药物释放速率明显加快。由于DOX分子对材料的蓝光发射区域存在荧光共振能量转移效应,而对红光发射区域无吸收的特性,可以根据蓝光与红光强度的比值((1478/1660)变化来实时监测药物释放动力学过程。NIR(808nm)光照射后,药物的释放速率加快,进而促进了对肿瘤细胞杀伤效果。5.一种结合发光氧化硅(PLMSNs)和光热支架材料的新型局部释控系统(PGC-PLMSNs)被系统的研究。通过对PLMSNs载体表面嫁接聚多巴胺(PD A),实现了其pH响应释放动力学特征,一旦被肿瘤细胞吞噬后,将会在细胞内释放出DOX药物分子。将发光氧化硅(PLMSNs)纳米颗粒通过静电力结合到具有光热效应的聚己内酯/明胶/碳纳米颗粒(PCL/Gel/CNP,PGC)纤维膜表面来构建植入型的局部释放系统(PGC-PLMSNs)。研究发现,与颗粒载体相比,PGC-PLMSNs载体展现出了优良的细胞吞噬与抗肿瘤性能。经NIR(808nm,0.6W/cm2)照射后,PGC支架的温和光热效应弱化了 PLMSNs与PGC纤维的静电力,使得PLMSNs从复合纤维膜表面释放,进而被肿瘤细胞吞噬。初期的细胞实验表明,PGC-PLMSNs复合纤维膜在NIR(808nm,0.6W/cm2)照射后,能诱导最高的细胞吞噬效率以及较强的抗肿瘤效果。
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