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目的:DNA修复基因对于维持基因组完整性,修复致癌因素所致的DNA损伤有重要作用,被认为是与肿瘤遗传易感性相关的候选基因。核苷酸切除修复为DNA修复途径之一,且核苷酸切除修复基因具有高度多态性。本研究旨在探讨核苷酸切除修复基因XPC第8外显子C/T、第15外显子A/C和第9内含子PAT -/+单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphi- sm,SNP)以及XPD基因第10外显子G/A、第23外显子A/C单核苷酸多态性与河北省食管癌、贲门癌高发区-磁县、涉县人群食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)和贲门腺癌(gastric cardiac adenocarcinoma,GCA)发病风险的关系。方法:采用基于人群的病例-对照研究方法,采集580例肿瘤患者(327例ESCC,253例GCA)和61名健康对照个体的静脉抗凝血5ml,同时记录其病史、个人相关资料及上消化道肿瘤家族史。以蛋白酶K消化-饱和氯化钠盐析法提取外周血白细胞DNA,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性( polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)方法和引物介导的限制性聚合酶链反应( primer-introduced restriction analysis PCR ,PIRA-PCR)方法检测XPC、XPD的多态性基因型。数据统计分析采用SPSS11.5版软件包(SPSS Company,Chicago,Illinois,USA)进行,P<0.05被认为有统计学意义。对照组基因型频率进行Hardy-Weinberg平衡分析。病例组与对照组的基因型、等位基因频率分布比较采用行×列表卡方检验。单体型频率及连锁不平衡分析采用EH软件和2LD软件(1.2 version,Rockefeller University,New York)。以非条件Logistic回归法计算经性别、年龄、吸烟状况、上消化道肿瘤(upper gastrointestinal cancers, UGIC)家族史校正的相对风险度的比值比(odds ratio, OR)及其95%可信区间(confidence interval, CI)。结果1 ESCC和GCA患者组中UGIC家族史阳性个体的比例(分别为48.0%和47.8%)显著高于健康对照组(34.2%)(χ2=17.22和14.19,P=0.00)。统计学处理显示UGIC家族史可增加ESCC、GCA的发病风险,经性别、年龄、吸烟状况校正后的OR值分别为1.80(95%CI=1.36~2.38)和1.75(95%CI=1.29~2.36)。2健康对照组中的XPC基因三个多态性位点的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)。XPC基因第8外显子C/T SNP基因型和等位基因频率分布在ESCC患者组和健康对照组之间无显著性差异(P>0.05)。XPC基因第8外显子C/T SNP的T等位基因频率在GCA患者组为26.5%,显著低于健康对照组的32.5%(χ2=6.12,P=0.01)。与C/C基因型相比,携带C/T基因型可显著降低GCA的发病风险,经性别、年龄、吸烟状况、UGIC家族史校正后的OR值为0.62(95%CI=0.45~0.84)。根据个体吸烟状况进行分层分析发现,与C/C基因型相比,携带C/T基因型可显著降低吸烟个体GCA的发病风险,经性别、年龄、UGIC家族史校正后的OR值为0.57(95%CI=0.36~0.91)。根据UGIC家族史进行分层分析发现,与C/C基因型相比,携带C/T基因型可显著降低UGIC家族史阴性个体ESCC、GCA的发病风险,经性别、年龄、吸烟状况校正后的OR值分别为0.67(95%CI=0.46~0.99)和0.57(95%CI=0.37~0.88)。3 XPC基因第15外显子A/C SNP基因型和等位基因频率分布在ESCC、GCA患者组和健康对照组之间均无显著性差异(P>0.05)。根据个体吸烟状况进行分层分析发现,与A/A基因型相比,携带C/C基因型可增加非吸烟个体ESCC的发病风险,经性别、年龄、UGIC家族史校正后的OR值为2.05(95%CI=1.15~3.66)。根据UGIC家族史进行的分层分析未发现XPC基因第15外显子A/C SNP与ESCC和GCA发病风险的相关性。4 XPC基因第9内含子PAT -/+ SNP基因型和等位基因频率分布在ESCC、GCA患者组和健康对照组之间均无显著性差异(P>0.05)。根据个体吸烟状况进行分层分析发现,与PAT -/-基因型相比,携带PAT +/+基因型可增加非吸烟个体ESCC的发病风险,经性别、年龄、UGIC家族史校正后的OR值为1.79(95%CI=1.00~3.18)。根据UGIC家族史分层分析未发现XPC基因第9内含子PAT -/+ SNP与ESCC和GCA发病风险的相关性。5应用2LD软件对XPC基因的三个多态性位点分别进行两两联合分析显示,XPC基因第8外显子的C等位基因与第15外显子的A等位基因呈连锁不平衡状态;第8外显子的C等位基因与第9内含子的PAT-等位基因呈连锁不平衡状态;第9内含子的PAT-等位基因与第15外显子的A等位基因呈连锁不平衡状态。应用EH软件对XPC基因三个SNP位点联合分析发现,C/A/-单体型是人群中最常见的,占28.4%。C/A/+、C/C/+单体型明显降低ESCC的发病风险,OR值分别为0.71和0.54(95%CI=0.52~0.97和0.36~0.83),单体型分布在GCA组和健康对照组之间无显著性差异(P>0.05)。6健康对照组中的XPD基因两个多态性位点的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)。XPD基因第10外显子G/A SNP基因型和等位基因频率分布在ESCC、GCA患者组和健康对照组之间均无显著性差异(P>0.05)。根据个体吸烟状况以及UGIC家族史分层分析均未发现XPD基因第10外显子G/A SNP与ESCC和GCA发病风险的相关性。7 XPD基因第23外显子A/C SNP基因型和等位基因频率分布在ESCC、GCA患者组和健康对照组之间均无显著性差异(P>0.05)。根据个体吸烟状况进行分层分析发现,与A/A基因型相比,携带C等位基因(A/C或C/C基因型)可降低非吸烟个体GCA的发病风险,经性别、年龄、UGIC家族史校正后的OR值为0.5(095%CI=0.26~0.97)。根据UGIC家族史分层分析未发现XPD基因第23外显子A/C SNP与ESCC和GCA发病风险的相关性。8应用EH和2LD软件对XPD基因第10外显子G/A和第23外显子A/C SNP位点进行的联合分析显示,XPD基因第10外显子的G等位基因与第23外显子的A等位基因呈连锁不平衡状态。G/A单体型是人群中最常见的,占85.9%。单体型分布在ESCC、GCA患者组与健康对照组之间均无显著性差异(P>0.05)。结论1上消化道肿瘤家族史明显增加ESCC、GCA的发病风险。2 XPC基因第8外显子C/T SNP可能与GCA的发病风险相关,即携带C/T基因型可显著降低GCA的发病风险;进一步分析发现,这种作用主要表现在吸烟个体及UGIC家族史阴性个体。XPC基因第8外显子C/T SNP可能与UGIC家族史阴性个体ESCC的发病风险相关,即携带C/T基因型可显著降低UGIC家族史阴性个体ESCC的发病风险。3 XPC基因第15外显子A/C SNP可能与非吸烟个体ESCC的发病风险相关,即携带C/C基因型可显著增加非吸烟个体ESCC的发病风险。4 XPC基因第9内含子PAT -/+ SNP可能与非吸烟个体ESCC的发病风险相关,即携带PAT +/+基因型可显著增加非吸烟个体ESCC的发病风险。5 XPC基因第8外显子的C等位基因与第15外显子的A等位基因呈连锁不平衡状态;第8外显子的C等位基因与第9内含子的PAT-等位基因呈连锁不平衡状态;第9内含子的PAT-等位基因与第15外显子的A等位基因呈连锁不平衡状态。XPC基因三个多态性位点联合分析,C/A/+、C/C/+单体型可显著降低ESCC的发病风险。6 XPD基因第10外显子G/A SNP可能与ESCC、GCA的发病风险无关。7 XPD基因第23外显子A/C SNP可能与非吸烟个体GCA的发病风险相关,即携带C等位基因(A/C或C/C基因型)可显著降低非吸烟个体GCA的发病风险。8 XPD基因第10外显子的G等位基因与第23外显子的A等位基因呈连锁不平衡状态。XPD基因两个多态性位点的单体型分布并未影响ESCC、GCA的发病风险。