背景与目的宫颈癌(cervical cancer)的筛查普及使宫颈癌能够早期发现并给予及时有效的治疗,但在我国宫颈癌仍然是最常见的妇科恶性肿瘤并严重威胁着妇女的生命和健康。虽然宫颈癌手术及放射治疗日趋成熟,但对于局部晚期宫颈癌及复发转移的宫颈癌患者并未能取得令人满意的疗效。化学治疗也是宫颈癌重要治疗手段之一,受到越来越多的重视,然而其治疗效果较局限且常有化疗耐药现象发生。生物分子靶向性的治疗是继细胞毒性化疗药物后的新一代抗肿瘤治疗手段,一些临床试验性的研究结果也初步证明宫颈癌分子靶向治疗药物的确切疗效和可行性,但目前很多问题还未解决,如抗体的异质性、基因的突变及肿瘤信号传导的代偿性所引起的耐药性、不良反应和毒性反应及治疗经济代价等。因此,需要开发新的宫颈癌靶向治疗分子。σ受体是一类非阿片类的独立受体,在各种组织中均有表达,而且是高度保守的哺乳动物蛋白,表明其在细胞功能上发挥着重要的作用。目前有两种亚型被确认：即σ1型和σ2型受体。σ1受体(σ1R)基因定位和蛋白结构基本清楚。σ2受体的相对分子质量约为19～21.5kDa,关于它的基因定位和蛋白结构尚未清楚,最新研究表明σ2受体最有可能就是孕酮受体膜受体成分1(PGRMC1)。既往关于σ1受体配体的研究多是集中在精神障碍方面,近些年的研究发现σ1受体与肿瘤的关系密切,一些前瞻性的研究将σ1受体配体用于恶性肿瘤的诊断,且作为靶点进行抗肿瘤治疗,这提示了σ1受体在恶性肿瘤方面的潜在应用价值。初步研究发现σ1受体包括宫颈癌细胞系在内的多种癌细胞系中呈过度表达。目前,国内外尚未见有关σ1受体在宫颈癌组织中表达情况的报道。本研究首次发现σ1受体存在核表达,且σ1受体核表达与宫颈癌病理类型和预后有关。材料与方法收集2007年1月至2012年12月期间郑州大学第二附属医院病理科存档,经常规病理确诊的宫颈组织蜡块160例,其中包括正常宫颈30例,宫颈上皮内瘤变42例,宫颈癌88例(鳞癌70例、腺癌18例),宫颈癌患者的病例资料完整。采用免疫组织化学SP法检测σ1受体在三种组织中的表达情况,荧光免疫组织化学法对σl受体的表达部位进一步验证。σ1受体一抗是分别购于美国Santa Cruz和Sigma-Aldrich生物公司的原装抗体。对宫颈癌患者进行随访,记录其生存时间随访截止时间为2012年12月20日。σ1受体结果判定标准：采用阳性细胞百分比结合显色强度法,由两名经验丰富的病理科医师判断免疫组织化学SP法的染色结果,以宫颈上皮细胞胞浆和或胞核出现淡黄色至黄棕色者为阳性细胞标志,将阳性细胞按数量及显色强度分为阴性、弱阳性、阳性和强阳性4个等级。本实验中发现σ1受体有胞核表达情况,对于胞核阳性者按着色强度与阳性细胞百分比乘积的方法计算免疫积分,积分≥3者为核表达阳性。所有数据采用SPSS17.0统计软件进行分析,等级资料比较采用秩和检验,定性资料比较用X2检验,用Kaplan-meier方法进行生存曲线分析,生存差异分析比较采用Log-rank检验,检验水准为α=0.05,各组比较时校正α’=0.05／k,k为比较次数。结果1.σ1受体在正常宫颈、宫颈上皮内瘤变和宫颈癌组织中的表达部位：σ1受体胞浆着色在三种宫颈组织中均可见,免疫组化SP法和荧光免疫组化法均证实宫颈癌组织中存在σ1受体核表达的现象。2.σ1受体在正常宫颈、宫颈上皮内瘤变和宫颈鳞癌组织中表达水平的比较：正常宫颈、宫颈上皮内瘤变和宫颈鳞癌组织中σ1受体均有着色,随着宫颈病变程度的增加,细胞中着色颗粒增多且颜色加重,经秩和检验σ1受体在三种组织中的表达水平差异有统计学意义,P=0.000；两两相比发现,正常宫颈组织σ1受体表达水平显著低于宫颈上皮内瘤变和宫颈鳞癌,P分别为0.015和0.000,宫颈鳞癌组织σ1受体表达水平显著高于宫颈上皮内瘤变,P=0.002。3.σ1受体表达水平与宫颈癌临床病理特征的关系：宫颈鳞癌组织中σ1受体的表达与年龄、临床分期、分化程度无关；σ1受体表达水平与宫颈癌病理类型有关,宫颈腺癌中σ1受体的表达水平显著高于宫颈鳞癌,经秩和检验P=0.030。4.宫颈鳞癌和宫颈腺癌组织中σ1受体核表达阳性率的比较：在正常宫颈和宫颈上皮内瘤变中未见σ1受体核表达现象,宫颈癌组织中普遍存在σ1受体胞核表达情况,以宫颈腺癌更加明显,宫颈腺癌中σ1受体核表达阳性率55.56%显著高于宫颈鳞癌σ1受体核表达阳性率27.14%,P=0.024。5.宫颈癌组织中σ1受体表达与患者生存时间的关系：宫颈鳞癌中σ1受体阳性表达者的中位生存期(MOS,单位为月,45.508±2.958)低于σ1受体阴性表达者的MOS(55.759±6.955),P=0.048；δ1受体核表达者的MOS(41.008±3.541)显著低于σ1受体胞浆表达者的MOS(47.442±2.850),P=O.003.宫颈腺癌中σ1受体核表达者的MOS(35.000±6.345)低于宫颈鳞癌中σ1受体核表达者的MOS(44.186±4.253),P=0.034。结论1.σ1受体在宫颈癌和宫颈上皮内瘤变组织上呈过表达；2.宫颈癌组织存在σ1受体核表达,σ1受体核表达是宫颈腺癌的重要标志；3.σ1受体阳性,特别是σ1受体核表达与宫颈癌预后不良有关,在宫颈腺癌上尤其明显。